丁苯酞軟膠囊治療帕金森病癡呆療效和安全性的Meta分析

羅文平，李小玉，葉 明，劉曉林

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 蚌埠 233004)

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種常見(jiàn)于中老年的慢性、進(jìn)行性、致殘性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，其臨床特征除運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫及姿勢(shì)步態(tài)障礙運(yùn)動(dòng)癥狀外，還常伴嗅覺(jué)減退、便秘、抑郁、睡眠障礙及認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀[2]。隨著疾病的進(jìn)展，約50%的帕金森病患者在確診10年內(nèi)發(fā)展為帕金森病癡呆(Parkinson disease dementia，PDD)，這一比例20年后可增加到83%[3-5]，這嚴(yán)重影響患者及其家庭的生活質(zhì)量。目前，臨床上主要使用膽堿酯酶抑制劑或美金剛等來(lái)改善帕金森病癡呆癥狀，雖有一定療效，但效果并不十分理想。丁苯酞(L-3-n-butylphthalide，NBP，商品名：恩必普)是我國(guó)自主研制而成的Ⅰ類新藥，具有重建微循環(huán)、保護(hù)線粒體、抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元凋亡等多重功能[6]。丁苯酞能有效改善認(rèn)知功能，被認(rèn)為是治療阿爾茨海默病的潛在藥物[7]，近年來(lái)也被用于改善帕金森病的認(rèn)知障礙，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)實(shí)施，但均是單中心小樣本量的研究，其結(jié)果未得到系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證實(shí)。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，旨在對(duì)丁苯酞軟膠囊治療PDD的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為其臨床合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型 RCT，無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)種限制為中文、英文。(2)研究對(duì)象 根據(jù)國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)(MDS)制定的PDD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)PDD診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為PDD的患者[8-9]。(3)干預(yù)措施 對(duì)照組給予常規(guī)治療或其他藥物治療，如美金剛、多奈哌齊、左旋多巴等；治療組在對(duì)照組干預(yù)措施的基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊治療，劑量不限，療程不少于8周。(4)結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：認(rèn)知功能情況：通過(guò)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)價(jià)。次要結(jié)局指標(biāo)：(1)總有效率(以認(rèn)知功能改善或MMSE量表分?jǐn)?shù)增加為有效，其余為無(wú)效)；(2)日常生活能力情況：通過(guò)日常生活能力量表(ADL)評(píng)價(jià)；(3)帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)；(4)安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不包含上述結(jié)局指標(biāo)、無(wú)法準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(2)對(duì)重復(fù)發(fā)表的研究，選擇報(bào)告最全面數(shù)據(jù)的研究。

1.2 資料來(lái)源計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EMbase、Wed of Science和The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于丁苯酞軟膠囊治療PPD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限為2002年1月1日至2020年4月30日。

1.3 文獻(xiàn)檢索中文檢索詞包括：丁苯酞、丁基苯酞、恩必普、帕金森病、帕金森病癡呆；英文檢索詞包括：butylphthalide、Parkinson disease、Parkinson disease dementia。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以CNKI為例，其檢索策略為：(丁苯酞OR丁基苯酞OR恩必普)AND(帕金森病OR帕金森病癡呆)；英文數(shù)據(jù)庫(kù)以PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)為例，其檢索策略如下：

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取由2名研究者(羅文平和李小玉)根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則討論解決或由第三方協(xié)助判斷，對(duì)缺乏資料的文獻(xiàn)，盡量與文獻(xiàn)作者取得聯(lián)系予以補(bǔ)充。資料提取內(nèi)容包括納入研究的第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、對(duì)照措施、療程以及所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良Jadad量表的進(jìn)行，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出4項(xiàng)內(nèi)容。合計(jì)總分1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧，則討論解決或由第三方協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及其95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示，連續(xù)型變量采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standard mean deviation，SMD)及其95%CI表示。采用Cochrane’s Q檢驗(yàn)和I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%且P>0.10時(shí)，可認(rèn)為研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若I2>50%且P≤0.10時(shí)，可認(rèn)為研究間具有異質(zhì)性[10]，對(duì)其異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析；如無(wú)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果以森林圖形式呈現(xiàn)。繪制漏斗圖定性評(píng)估發(fā)表偏倚，漏斗圖不對(duì)稱提示存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)277篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)161篇，通過(guò)閱讀題目和摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)100篇，對(duì)余下16篇文獻(xiàn)閱讀全文進(jìn)一步篩選，最終納入12個(gè)RCT[11-22]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果納入12個(gè)RCT，共989例PDD患者，其中治療組494例，對(duì)照組495例。納入研究的樣本量從61到94不等。有8項(xiàng)研究治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用丁苯酞軟膠囊200 mg，3次/d，另外4項(xiàng)研究聯(lián)合使用丁苯酞軟膠囊200 mg，2次/d，療程8周到6個(gè)月不等。表1總結(jié)了納入研究的詳細(xì)特征。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良Jadad量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，6項(xiàng)研究得分3分，其余6項(xiàng)研究得分2分，均為低質(zhì)量研究。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

表1續(xù)表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MMSE評(píng)分 共8項(xiàng)研究[11-13,15,18-21]報(bào)道了MMSE評(píng)分，包括654例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=61%，P=0.01)，組間可見(jiàn)較大異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，治療組提高PDD患者的MMSE評(píng)分更顯著，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.87，95%CI(0.61，1.14)，P<0.001]。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組治療后MMSE評(píng)分比較的Meta分析

2.3.2 MoCA評(píng)分 共6項(xiàng)研究[13,15-16,19-21]報(bào)道了MoCA評(píng)分，包括497例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=0%，P=0.51)，組間未見(jiàn)明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，治療組提高PDD患者的MoCA評(píng)分更顯著，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.89，95%CI(0.71，1.08)，P<0.001]。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組治療后MoCA評(píng)分比較的Meta分析

2.3.3 總有效率 共7項(xiàng)研究[12,15-16,19-22]報(bào)道了總有效率，包括571例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=0%，P=0.89)，組間未見(jiàn)明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，治療組的總有效率更高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.25，95%CI(1.16，1.34)，P<0.001]。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組治療后總有效率比較的Meta分析

2.3.4 ADL評(píng)分 共7項(xiàng)研究[11,14,16-17,19,21-22]報(bào)道了ADL評(píng)分，包括553例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=87%，P<0.001)，組間可見(jiàn)顯著異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，治療組提高ADL評(píng)分更顯著，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.82，95%CI(1.27，2.38)，P<0.001]。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組治療后ADL評(píng)分比較的Meta分析

2.3.5 UPDRS評(píng)分 共6項(xiàng)研究[12-14,17,19,21]報(bào)道了UPDRS評(píng)分，包括507例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=26%，P=0.24)，組間未見(jiàn)明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，治療組提高ADL評(píng)分更顯著，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-3.05，95%CI(-3.31，-2.79)，P<0.0001]。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組治療后UPDRS評(píng)分比較的Meta分析

2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 共2項(xiàng)研究[13,20]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，包括155例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=0%，P=0.95)，組間未見(jiàn)明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.57，95%CI(0.54，4.54)，P=0.41]。見(jiàn)圖7。

圖7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析基于觀察指標(biāo)繪制漏斗圖，發(fā)現(xiàn)散點(diǎn)基本對(duì)稱分布于漏斗圖兩側(cè)(圖8a～8f)，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。對(duì)敏感性分析，采用逐一剔除研究的方法，對(duì)余下數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果與未剔除前基本一致，提示結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。

圖8a MMSE評(píng)分的漏斗圖

圖8b MoCA評(píng)分的漏斗圖

圖8c 總有效率的漏斗圖圖

圖8d ADL評(píng)分的漏斗圖

圖8e UPDRS評(píng)分的漏斗圖

圖8f 不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

帕金森病的發(fā)病機(jī)制包括黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性丟失[23]，涉及突觸傳遞、氧化應(yīng)激、線粒體代謝、溶酶體自噬、神經(jīng)炎癥等過(guò)程[24]。PDD是帕金森病常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，對(duì)其進(jìn)行有效的干預(yù)有助于提高患者的生活質(zhì)量。丁苯酞是我國(guó)研制的一種新藥，于2002年被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于缺血性腦卒中的治療，一直被報(bào)道能改善腦卒中后的神經(jīng)功能，具有良好的安全性和耐受性[25]。近年來(lái)多項(xiàng)基于帕金森病動(dòng)物模型的研究證實(shí)丁苯酞具有減輕炎癥反應(yīng)、減少氧化應(yīng)激、保護(hù)線粒體等作用[26-27]，這與帕金森病的主要病理途徑相吻合，提供了其用于帕金森病治療的證據(jù)。查閱相關(guān)文獻(xiàn)后，發(fā)現(xiàn)從2002年開(kāi)始，為了評(píng)價(jià)丁苯酞治療PDD的療效和安全性，已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但都是單中心小樣本量的研究，證據(jù)強(qiáng)度不高。故本研究對(duì)2002年1月1日至2020年4月30日間發(fā)表相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床使用丁苯酞軟膠囊治療PDD提供依據(jù)。

本研究納入MMSE和MoCA兩項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估丁苯酞軟膠囊對(duì)PDD患者的認(rèn)知功能情況。MMSE評(píng)分最常用的認(rèn)知功能障礙篩查工具之一[28]，包括定向力、記憶力、注意力、計(jì)算能力、語(yǔ)言能力和視空間認(rèn)知能力6個(gè)方面，總分30分，分值越高，表示認(rèn)知功能越好。本研究結(jié)果顯示丁苯酞軟膠囊能顯著提高PDD患者M(jìn)MSE評(píng)分，但Meta分析結(jié)果顯示較大的異質(zhì)性，由于納入研究較少，未進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，但我們發(fā)現(xiàn)應(yīng)小衛(wèi)等[15]研究中納入的PDD患者M(jìn)MSE整體分?jǐn)?shù)較低，認(rèn)知功能普遍偏低，可能存在臨床異質(zhì)性。MoCA評(píng)分內(nèi)容包括空間能力、執(zhí)行能力、延遲回憶等8個(gè)認(rèn)知域，總分30分，分值越高，代表認(rèn)知功能越好。Hoops等[29]研究顯示，MoCA評(píng)分用于評(píng)估PDD患者認(rèn)知情況可能比MMSE評(píng)分更加可靠。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的MoCA評(píng)分較對(duì)照組顯著提高，丁苯酞軟膠囊能有效改善PDD患者認(rèn)知功能。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊在提高總有效率、改善帕金森病癥狀及日常生活能力方面優(yōu)于對(duì)照組。在安全性方面，治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

已有多項(xiàng)研究表明丁苯酞可以改善認(rèn)知功能[30-32]。丁苯酞能通過(guò)減少氧化應(yīng)激，抑制神經(jīng)元凋亡和炎癥反應(yīng)，改善突觸功能，提高糖尿病小鼠的記憶和學(xué)習(xí)能力[33-34]。此外，丁苯酞通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化及其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥[35]，減少氧化應(yīng)激[36]，發(fā)揮保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元的作用，從而改善帕金森病癥狀。最近，Zhou等[37]的研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞能有效改善帕金森病患者的睡眠質(zhì)量及運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直等癥狀。這些研究的結(jié)論有助于解釋本研究的分析結(jié)果。

本研究尚有一些不足之處。(1)在PubMed、EMbase等數(shù)據(jù)庫(kù)未發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊治療PDD的相關(guān)英文文獻(xiàn)，研究對(duì)象僅涉及中國(guó)人群，可能具有地域、人種等局限性。(2)納入的研究數(shù)量有限，每項(xiàng)研究的樣本量較小，這可能影響研究外部的真實(shí)性。(3)納入的文獻(xiàn)均是低質(zhì)量研究，大多數(shù)研究有選擇偏倚，未描述盲法情況，未提及退出與失訪情況，這會(huì)影響本研究的分析結(jié)果，故需要進(jìn)一步納入較高質(zhì)量的文獻(xiàn)，增加分析結(jié)果的可信度。(4)未對(duì)灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，可能導(dǎo)致潛在的發(fā)表偏倚。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊治療PDD患者具有改善認(rèn)知功能、提高總有效率、改善帕金森癥狀及日常生活能力的積極作用，同時(shí)未觀察到明顯的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果可能會(huì)受到納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，納入受試者較少的影響，上述結(jié)論仍需更多高質(zhì)量多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。此外，對(duì)不同年齡、性別、種族的PDD患者，丁苯酞軟膠囊的治療效果仍不清楚，丁苯酞軟膠囊的使用劑量、服藥頻次和療程與其療效的關(guān)系仍不清楚，這可作為未來(lái)研究的方向。