老年強直性脊柱炎患者血清IL-18和IL-37水平及其與療效和疾病活動度的關(guān)系

章良忠 (金華職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院門診部骨科，浙江 金華 321000)

強直性脊柱炎(AS)為一種自身免疫性慢性疾病，以脊柱附著點和骶髂關(guān)節(jié)炎癥為主要癥狀。AS可導(dǎo)致多器官損傷或殘疾，嚴重影響患者生活質(zhì)量，威脅人類健康。AS發(fā)病機制復(fù)雜，研究認為環(huán)境因素、遺傳因素、炎癥反應(yīng)、自身免疫功能等因素與AS的發(fā)病關(guān)系密切〔1〕，其中炎癥反應(yīng)在AS的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，促炎因子和抗炎因子平衡失調(diào)參與其發(fā)病過程〔2〕。白細胞介素(IL)-18是一種促炎因子，在多種炎癥反應(yīng)性疾病中發(fā)揮促炎作用，在炎癥啟動和炎癥發(fā)展過程過發(fā)揮重要作用〔3〕。IL-37為一種抑炎因子，與IL-18同屬于IL-18亞組，兩者具有共同的關(guān)鍵性氨基酸殘基和高度相似的外顯子-內(nèi)含子交界區(qū)〔4〕。

研究發(fā)現(xiàn)IL-37可通過負反饋對炎癥發(fā)揮抑制作用〔5〕。本文旨在探討老年AS患者血清IL-18和IL-37水平及其與療效和疾病活動度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇金華職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院門診部2016年2月至2019年2月收治的活動期AS患者110例為AS組，同期體檢健康者110例為對照組。納入標準：入組前30 d未進行治療，簽署知情同意書。排除標準：治療依從性差、療程不完整，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸炎、各種急慢性感染等免疫炎癥性疾病者，惡性腫瘤，糖尿病，高血壓等內(nèi)外科疾病。AS組和對照組年齡〔(65.46±10.14)、(66.21±10.37)歲〕、性別(男/女，35/75、41/69)無顯著差異(P>0.05)。經(jīng)醫(yī)學(xué)院倫理委員會審批后進行。

1.2研究方法 AS組給予塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司，批號S26867，規(guī)格0.2 g, 6片)和柳氮磺吡啶腸溶片(上海信誼制藥有限公司，批號09161205規(guī)格0.25 g,60片)治療，塞來昔布膠囊：每次200 mg，每天1次，口服；柳氮磺吡啶腸溶片：起始劑量每天1.0 g，每周加0.5 g，最高每天2.0 g，具體用量根據(jù)病情確定，并維持治療3個月。

1.3血清IL-18、IL-37、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α測定 采集AS患者治療前后和對照組體檢當(dāng)日外周靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定血清IL-18、IL-37、IL-6、TNF-α水平(試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技)。

1.4疾病活動度評分 采用AS疾病活動評分-C反應(yīng)蛋白(ASDAS-CRP)評價疾病活動度〔6〕，ASDAS-CRP=腰背痛×0.121+外周關(guān)節(jié)腫脹/疼痛×0.073+晨僵持續(xù)時間×0.058+患者總體評價×0.11+Ln(CRP+1)×0.579。ASDAS-CRP<1.3為非活動期，1.3≤ASDAS-CRP<2.1為低度活動，2.1≤ASDAS-CRP<3.5為中度活動，ASDAS-CRP≥3.5為高度活動。

1.5相關(guān)性分析 分析IL-18、IL-37與CRP、紅細胞沉降率(ESP)、ASDAC-CRP、IL-6、TNF-α的相關(guān)性。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗或方差分析，相關(guān)性采用Pearson分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組CRP、ESR、ASDAS-CRP比較 與對照組〔(4.17±1.32)mg/L、(8.32±2.13)mm/h〕比較，AS組CRP〔(34.25±5.31)mg/L〕、ESR〔(46.13±6.72)mm/h〕顯著升高(t=57.658、56.253，均P=0.000)，AS組ASDAS-CRP為(4.02±0.83)。

2.2兩組炎癥因子水平比較 與對照組比較，AS組IL-18、IL-37、IL-6、TNF-α水平顯著升高(P<0.05)。見表1。與治療前比較，AS治療后IL-18、IL-37水平〔(53.27±12.15)、(7.38±2.02)pg/ml〕顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=32.936、59.639，均P=0.000)。

表1 兩組炎癥因子水平比較

2.3不同活動度AS患者IL-18、IL-37水平比較 不同活動度AS患者IL-18、IL-37差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且隨著活動度的增加IL-18、IL-37水平顯著升高(P<0.05 )。見表2。

表2 不同活動度AS患者IL-18、IL-37水平顯著比較

2.4相關(guān)性分析 AS患者IL-18水平與CRP、ESR、ASDAS-CRP、IL-37、IL-6、TNF-α呈正相關(guān)(r=0.602、0.579、0.631、0.591、0.634、0.617，均P=0.000)，IL-37水平與CRP、ESR、ASDAS-CRP、IL-18、IL-6、TNF-α呈正相關(guān)(t=0.582、0.613、0.611、0.591、0.614、0.597，均P=0.000)。

3 討 論

AS的主要臨床特點是脊柱炎癥，但對于其病變程度，目前臨床上尚缺少可以量化的可靠指標，常采用影像學(xué)檢查和CRP檢測作為病情的評估指標。影像學(xué)檢查可清晰判斷滑膜炎、肌腱端炎、骨髓水腫情況等局部組織炎癥病變〔7〕，但其對疾病活動度的評估意義不大。CRP與AS的疾病活動度關(guān)系密切，在患者臨床療效和活動度評估上具有一定價值〔8〕，但對于低度活動期僅以局部組織炎癥為主的患者，CRP的變化不顯著。隨著疾病分子機制的不斷發(fā)展，探討可提示組織炎癥情況、反映患者疾病活動情況、評估治療療效的生物學(xué)指標具有重要價值。

老年AS患者常多次復(fù)發(fā)、病程長、抗藥物較多，且老年患者具有年老體弱、常合并其他基礎(chǔ)疾病、抵抗力差、免疫力低等特點，對老年患者的健康造成嚴重危害。IL-18為一種重要的促炎因子，屬于IL-1配體家族，和IL-1蛋白家族結(jié)構(gòu)相似，可通過促進免疫相關(guān)基因表達和刺激炎癥反應(yīng)發(fā)揮促炎作用〔9〕。IL-18可以由活化的巨噬細胞、單核細胞、庫弗氏細胞等產(chǎn)生，參與Th1和Th2介導(dǎo)疾病發(fā)病的重要介質(zhì)〔10，11〕。IL-37為新發(fā)現(xiàn)的IL-1家族成員，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮抗炎作用，可通過抑制炎癥的過度發(fā)展保護機體組織不受炎癥損害〔12，13〕。IL-37和IL-18共同參與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展過程，在炎癥反應(yīng)中，IL-18的高表達可反饋性促進IL-37水平升高，從而抑制炎癥反應(yīng)，保護機體不受炎癥損害〔14〕。IL-18也具有誘導(dǎo)IL-37合成的作用，兩者在免疫炎癥相關(guān)性疾病中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，且兩者相輔相成，發(fā)揮炎癥促進和抑制作用〔15〕。本研究結(jié)果表明，IL-18和IL-37參與老年AS的發(fā)病過程，其機制可能為IL-18在發(fā)病過程中發(fā)揮促炎作用，而IL-37發(fā)揮抗炎作用，通過抑制炎癥反應(yīng)保護AS免受炎癥損傷，兩者可能通過相輔相成共同參與疾病發(fā)生發(fā)展過程。

IL-6為多效細胞因子，在骨代謝、內(nèi)分泌代謝、抗炎等多種過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，IL-6為一種重要的炎癥因子，炎癥反應(yīng)過程中可產(chǎn)生大量IL-6，IL-6的表達和自身免疫性疾病的發(fā)生關(guān)系密切，在AS患者血清中IL-6水平也升高，在AS炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用〔16〕。TNF-α也是重要的炎癥因子，在AS患者的發(fā)病過程中，TNF-α過度表達，血清TNF-α水平升高，參與AS的免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)過程〔17〕。本研究結(jié)果表明IL-18和IL-37可能通過與IL-6、TNF-α等炎癥因子共同作用，參與老年AS的發(fā)病過程。本研究結(jié)果顯示，CRP、ESR、ASDAS-CRP與AS病情活動度關(guān)系密切，為疾病活動度的常用指標，CRP、ESR、ASDAS-CRP水平升高可反映患者疾病活動度增加，其水平降低反映患者疾病活動度降低〔18，19〕。

綜上，老年AS患者血清IL-18和IL-37水平升高，其可能通過炎癥反應(yīng)參與疾病發(fā)病過程，檢測血清IL-18和IL-37水平在老年AS療效和活動度評價中具有一定的輔助指導(dǎo)價值。