七氟烷和丙泊酚全麻聯(lián)合硬膜外麻醉對(duì)老年結(jié)腸癌患者術(shù)后腸道屏障功能的保護(hù)作用

劉書(shū)舒 吳畏

(1西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院麻醉，四川 瀘州 646000；2四川錦欣婦女兒童醫(yī)院麻醉科；3西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科)

結(jié)腸癌是一種發(fā)生于結(jié)腸部位的消化道惡性腫瘤，主要臨床表現(xiàn)為腹瀉、黏液膿血便、腹痛和體重下降等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)腸癌為老年人群惡性消化腫瘤發(fā)病首位〔1〕。老年結(jié)腸癌治愈難度大，具有病情遷延不愈、機(jī)體功能持續(xù)下降、預(yù)后較差等特點(diǎn)，有研究指出這與老年人群術(shù)后腸道屏障和心功能受到影響有關(guān)〔2〕。結(jié)腸癌本質(zhì)為腸道黏膜和菌群發(fā)生改變，對(duì)細(xì)菌、毒素侵襲不能做出正確反應(yīng)而引起全身炎癥反應(yīng)、膿毒癥甚至癌變。早有研究證實(shí)腸道屏障受損與消化系統(tǒng)疾病嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，提示結(jié)腸癌發(fā)生和發(fā)展與腸道菌群關(guān)系密切〔3〕。而手術(shù)作為結(jié)腸癌主要治療方式，研究顯示圍術(shù)期液體管理、機(jī)械通氣、手術(shù)野暴露及麻醉方式和用量均會(huì)影響術(shù)后恢復(fù)〔4〕。另有學(xué)者指出，若能控制麻醉的不良影響，必然能較大程度減輕腸道損傷，改善二胺氧化酶(DAO)、血漿D-乳酸(D-Lac)〔5〕。目前關(guān)于七氟烷和丙泊酚全麻聯(lián)合硬膜外麻醉對(duì)老年結(jié)腸癌患者術(shù)后腸道屏障保護(hù)作用機(jī)制和效果的研究較少，且尚無(wú)具體判定標(biāo)準(zhǔn)。本研究擬分析七氟烷和丙泊酚全麻聯(lián)合硬膜外麻醉對(duì)老年結(jié)腸癌患者腸道屏障的保護(hù)作用及機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年2月至2019年2月于西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院確診并收治于老年消化內(nèi)科行手術(shù)治療的140例老年結(jié)腸癌患者，研究獲得醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有5年以上臨床經(jīng)驗(yàn)?？漆t(yī)師根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及病理學(xué)檢查確診為結(jié)腸癌；②于我院進(jìn)行手術(shù)治療；③年齡60～85歲；④Dukes分期A或B期，美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)1～2級(jí)；⑤對(duì)本研究配合，不中途退出；⑥無(wú)其他嚴(yán)重外科手術(shù)史；⑦有麻醉適應(yīng)證且無(wú)禁忌證；⑧對(duì)治療方案耐受，不過(guò)敏；⑨無(wú)長(zhǎng)期激素類藥物使用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤或過(guò)敏性疾??；②體重指數(shù)(BMI)≥30 kg/m2或<18 kg/m2；③合并嚴(yán)重感染或腸道異常出血；④合并嚴(yán)重精神病或溝通障礙；⑤并發(fā)心、肝、腎、肺嚴(yán)重疾病或休克(失血>20%)、昏迷者；⑥生命體征不平穩(wěn)或改變手術(shù)方式者；⑦住院資料不完整，各項(xiàng)輔助檢查不完善者；⑧合并原發(fā)疾病包括糖尿病、高血壓等；⑨疾病有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。最終納入120例，脫落20例(12例因?yàn)槭гL，5例因?yàn)槭а?20%，2例改變手術(shù)方式，1例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)。根據(jù)麻醉方式不同分為全身麻醉組(對(duì)照組，n=52)和全麻聯(lián)合硬膜外麻醉組(研究組，n=68)。對(duì)照組男33例、女19例，平均(72.18±8.20)歲，平均BMI(20.18±2.30)kg/m2，手術(shù)時(shí)間(162.42±28.30)min；研究組男41例、女27例，平均(72.95±7.86)歲，平均BMI(19.97±2.65)kg/m2，手術(shù)時(shí)間(161.78±28.68)min。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2方法 聯(lián)合自制問(wèn)卷調(diào)查表(經(jīng)驗(yàn)證K=0.587，可信度高)和臨床病例，問(wèn)卷調(diào)查剔除重復(fù)樣本和不合格問(wèn)卷。收集患者一般資料包括性別、年齡、BMI、手術(shù)時(shí)間。麻醉方法：做好全套術(shù)前準(zhǔn)備并由麻醉?？漆t(yī)師判斷麻醉適應(yīng)證和禁忌證，入室取平臥位并做好液體、監(jiān)護(hù)儀等準(zhǔn)備；觀察組取左側(cè)臥位選擇T12～L1椎間隙穿刺，置硬膜外導(dǎo)管回抽無(wú)腦脊液及血液后改平臥位，注入1%利多卡因(四川健能制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123243)3 ml、0.25%羅哌卡因(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20061065)5 ml誘導(dǎo)麻醉，控制阻滯平面在T6～8麻醉平面下；固定后采用2%～5%七氟烷(北京紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150106，劑量1～2 mg/kg)和丙泊酚(四川國(guó)瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040079，劑量2～5 mg/kg)進(jìn)行全麻誘導(dǎo)維持麻醉；對(duì)照組采用相同全麻誘導(dǎo)方式；兩組均在全麻后將C0221號(hào)靜脈導(dǎo)管(杭州海川醫(yī)療器械有限公司)置入右鎖骨下腔靜脈15～20 cm，連接中心靜脈通路，皮下縫合時(shí)停止泵注；手術(shù)結(jié)束時(shí)待患者恢復(fù)呼吸，常規(guī)給予肌松拮抗藥，符合拔管指征即拔管并繼續(xù)監(jiān)護(hù)。

1.3觀察指標(biāo) ①腸道屏障功能指標(biāo)：分別于術(shù)前，術(shù)后第1、3、5天抽取中心靜脈血5 ml，3 000 r/min離心15 min，分離血清后于-70℃條件下保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)D-Lac、DAO值，儀器為Auto Chem Ⅱ 2920全自動(dòng)化學(xué)分析儀(美國(guó)麥克儀器有限公司)，試劑盒由邁瑞生物科技有限公司提供，操作者為臨床經(jīng)驗(yàn)5年以上專科醫(yī)師在不知道病例情況下嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)執(zhí)行并作出判斷。②胃腸功能障礙評(píng)分：標(biāo)準(zhǔn)參照全國(guó)危重病會(huì)議共識(shí)對(duì)腹脹、腸鳴音、腸梗阻、出血分別計(jì)分，輕度腹脹1分、重度腹脹2分、腸鳴音減弱1分、腸鳴音消失2分、麻痹性腸梗阻3分、應(yīng)激性潰瘍出血3分。③術(shù)中生命體征：分別于麻醉前、探查腹腔前、病灶離體時(shí)、關(guān)腹腔前記錄患者平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)、動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaO2)、中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)。④術(shù)后一般情況：記錄兩組排氣時(shí)間、住院天數(shù)；采用數(shù)字評(píng)價(jià)量表(NRS)評(píng)估疼痛程度，疼痛輕重用數(shù)字1～10計(jì)分，0分為無(wú)痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛越劇烈；并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)：記錄心律失常、吻合口瘺、感染及其他發(fā)生例數(shù)。⑤免疫功能指標(biāo)：采用EPICS-ALTRA流式細(xì)胞儀(蘇州生物基因技術(shù)有限公司)測(cè)定兩組術(shù)前、術(shù)后外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD8+、CD4+、CD4+/CD8+、CD3+水平。⑥對(duì)所有患者隨訪半年，半年后根據(jù)腸道恢復(fù)情況將所有患者分為恢復(fù)良好組和恢復(fù)較差組，比較兩組DAO、D-Lac值，檢測(cè)方法同上；分組依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及復(fù)發(fā)情況判定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析及多因素Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組腸道屏障功能指標(biāo)比較 術(shù)前兩組D-Lac、DAO差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后兩組D-Lac、DAO、胃腸功能障礙評(píng)分先上升再逐漸下降，且研究組下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組術(shù)后第1、3、5天D-Lac、DAO、胃腸功能障礙評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；見(jiàn)表1。D-Lac、DAO與胃腸功能障礙評(píng)分呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)圖1。

表1 兩組腸道屏障功能指標(biāo)比較

圖1 D-Lac、DAO與胃腸功能障礙評(píng)分相關(guān)性

2.2兩組術(shù)中生命體征比較 兩組探查腹腔前、病灶離體時(shí)、關(guān)腹腔前MAP、HR顯著低于麻醉前(P<0.05)，PaCO2、ScvO2顯著高于麻醉前(P<0.05)；進(jìn)一步組間兩兩比較，兩組麻醉前MAP、HR、PaCO2、ScvO2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組探查腹腔前、病灶離體時(shí)、關(guān)腹腔前MAP、HR顯著高于對(duì)照組，且PaCO2、ScvO2顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組術(shù)中生命體征比較

2.3兩組術(shù)后一般情況比較 研究組排氣時(shí)間、住院天數(shù)、NRS評(píng)分、并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組術(shù)后一般情況比較

2.4兩組術(shù)后免疫功能指標(biāo)比較 術(shù)前兩組CD4+、CD8+、CD3+、CD4+/CD8+差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后兩組CD4+、CD8+、CD3+顯著低于術(shù)前、CD4+/CD8+顯著高于術(shù)前(P<0.05)；且術(shù)后研究組CD4+、CD8+、CD3+顯著低于對(duì)照組，CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組術(shù)后免疫功能指標(biāo)比較

2.5腸道屏障功能指標(biāo)與結(jié)腸癌術(shù)后恢復(fù)情況的相關(guān)性 恢復(fù)良好組D-Lac、DAO顯著低于恢復(fù)較差組(P<0.05)；見(jiàn)表5。D-Lac、DAO與結(jié)腸癌術(shù)后恢復(fù)情況呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)圖2。

表5 恢復(fù)良好組和恢復(fù)較差組腸道屏障功能指標(biāo)比較

圖2 腸道屏障功能指標(biāo)與結(jié)腸癌術(shù)后恢復(fù)情況相關(guān)性

2.6影響腸道功能恢復(fù)的Logistic回歸分析 D-Lac、DAO、麻醉方式是影響腸道功能恢復(fù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 影響腸道功能恢復(fù)的Logistic回歸分析

3 討 論

作為消化內(nèi)科常見(jiàn)惡性腫瘤，結(jié)腸癌以腸道菌群持續(xù)失調(diào)、病情呈進(jìn)行性發(fā)展為特征直接引起患者死亡。隨著手術(shù)治療水平的提高，結(jié)腸癌根治術(shù)已能從較大程度上改善患者生存質(zhì)量和復(fù)發(fā)率。但圍術(shù)期仍存在許多亟待解決的問(wèn)題，如結(jié)腸癌根治術(shù)對(duì)老年患者來(lái)說(shuō)創(chuàng)傷更大、相關(guān)應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈。老年消化內(nèi)科病房資料顯示，老年結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率是其他年齡患者的3倍〔6〕。楊華等〔7〕發(fā)現(xiàn)，影響結(jié)腸癌術(shù)后不良因素較多，而麻醉方式是影響結(jié)腸癌患者預(yù)后高危因素。臨床一致認(rèn)為，不同麻醉方式可引起不同程度的血流動(dòng)力學(xué)、組織灌注及供氧改變，而這些都是與結(jié)腸癌患者預(yù)后密切相關(guān)的指標(biāo)〔8〕。隨著對(duì)腸道屏障學(xué)說(shuō)的深入研究，有文獻(xiàn)表明腸道屏障功能在反映疾病預(yù)后上具有更高敏感性〔9〕。探討不同麻醉方式下結(jié)腸癌患者術(shù)后腸道屏障功能可為臨床治療提供新方向，也能明確該病預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。

由于手術(shù)器械、牽拉、內(nèi)臟探查等引起嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)，激活胃腸道凝血反應(yīng)，導(dǎo)致血流量降低，同時(shí)炎癥反應(yīng)的發(fā)生會(huì)刺激機(jī)體消耗纖維蛋白原等凝血因子，造成胃腸黏膜萎縮、蠕動(dòng)減慢。一項(xiàng)大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者使用丙泊酚麻醉藥死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率低于吸入麻醉藥〔10〕。宋曉華〔11〕指出，丙泊酚、七氟烷應(yīng)用于結(jié)腸癌患者中，可縮短手術(shù)時(shí)間，顯著降低麻醉副作用和短期死亡率。而嚴(yán)儼〔12〕指出全身麻醉聯(lián)合硬膜外麻醉在改善手術(shù)情況、平衡患者身體各項(xiàng)功能的同時(shí)，還可減少癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高短期生存率。根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果可得，硬膜外麻醉可抑制內(nèi)臟交感神經(jīng)而激活副交感神經(jīng)，使腸道屏障功能恢復(fù)〔13〕。另硬膜外麻醉對(duì)全麻產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)有一定抑制作用，減少對(duì)胃腸的麻痹作用，提高治療效果。Liu等〔14〕研究表明，采用聯(lián)合麻醉的胃癌患者肛門(mén)排氣時(shí)間、住院時(shí)間較短，提示腸道功能改善更快。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)結(jié)果較為一致。為了探討其主要作用機(jī)制，本研究排除ASA分級(jí)及Dukes分期的影響對(duì)該病機(jī)制進(jìn)行探討，主要通過(guò)胃腸屏障功能指標(biāo)評(píng)估結(jié)腸癌術(shù)后情況。DAO是由交聯(lián)纖維蛋白產(chǎn)生的反映機(jī)體纖溶亢進(jìn)和高凝狀態(tài)的纖溶標(biāo)志物，人正常狀態(tài)下時(shí)其在血液中含量很低，當(dāng)機(jī)體存在纖維溶解活動(dòng)時(shí)其在血液中含量明顯升高。DAO主要分布于哺乳動(dòng)物黏膜及黏膜上層，參與多胺代謝過(guò)程，研究表明DAO是反映胃腸功能障礙敏感性指標(biāo)〔10〕。D-Lac在正常情況下幾乎不表達(dá)，而李心笛等〔15〕建立小樣本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重感染或缺氧缺血狀態(tài)下D-Lac水平異常升高，且與疾病嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)。本研究結(jié)果提示了DAO、D-Lac判斷胃腸屏障保護(hù)效果的可行性。本研究結(jié)果還說(shuō)明全麻組胃腸功能受損更嚴(yán)重，聯(lián)合麻醉可減輕腸道屏障損傷。相關(guān)研究顯示胃腸道應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生與機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群失衡有關(guān)，CD4+/CD8+比值異常是機(jī)體免疫功能紊亂的標(biāo)志〔16〕。CD4+為輔助性T淋巴細(xì)胞，其作用是輔助免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM合成〔17〕。CD8+主要為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，其水平過(guò)高會(huì)引起CD4+/CD8+失衡，干擾B淋巴細(xì)胞功能，抑制抗體產(chǎn)生，最終導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低〔18〕。本研究結(jié)果提示聯(lián)合麻醉可改善免疫功能。本研究中麻醉方式為影響結(jié)腸癌患者術(shù)后腸道功能的高危因素，再次證實(shí)聯(lián)合麻醉為更優(yōu)方案。此外，本研究在分析D-Lac、DAO與結(jié)腸癌術(shù)后恢復(fù)情況關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，其與該病轉(zhuǎn)歸呈顯著相關(guān)關(guān)系，可能為預(yù)測(cè)結(jié)腸癌術(shù)后腸道屏障功能敏感性指標(biāo)。

綜上，七氟烷和丙泊酚全麻聯(lián)合硬膜外麻醉能保護(hù)老年結(jié)腸癌患者術(shù)后腸道屏障功能，改善手術(shù)情況和預(yù)后；另在手術(shù)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注DAO、D-Lac值的變化，及時(shí)對(duì)疾病發(fā)展做出正確判斷。