調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合同步化療治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響

劉靜，劉鑫

安康市中心醫(yī)院1檢驗(yàn)科，2腫瘤科，陜西 安康 725000

近年來(lái)肺癌的發(fā)病率和病死率均明顯上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)，85%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌，且大部分患者就診時(shí)已處于晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)時(shí)間，故其病死率極高，對(duì)患者的身體健康及生命安全造成了嚴(yán)重影響[1]。目前，臨床上治療非小細(xì)胞肺癌的目標(biāo)以緩解癥狀、改善生活質(zhì)量、最大限度地減少不良反應(yīng)為主[2]。放療及化療是非小細(xì)胞肺癌患者的主要治療方式，臨床上對(duì)于放療的選擇以調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）居多，其作為三維適形放療的一種，可對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行照射且對(duì)正常組織影響小[3]。相關(guān)研究顯示，IMRT聯(lián)合同步化療治療惡性腫瘤可達(dá)到放療增敏的效果[4]。研究表明，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病機(jī)制與分子免疫存在一定聯(lián)系，T淋巴細(xì)胞亞群參與腫瘤細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是影響非小細(xì)胞肺癌患者病情的重要因素，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，可有效反映局部晚期非小細(xì)胞肺癌的病情[5]。本研究分析了IMRT聯(lián)合同步化療治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群和VEGF的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年7月至2019年7月于安康市中心醫(yī)院接受治療的非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）》[6]中非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理檢查確診為非小細(xì)胞肺癌；③無(wú)放化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有原發(fā)性精神障礙；②對(duì)治療過(guò)程中所用藥物過(guò)敏；③不能完成治療；④臨床資料不完整。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入83例非小細(xì)胞肺癌患者。根據(jù)治療方案的不同將患者分為觀察組（n=43）和對(duì)照組（n=40），對(duì)照組患者予以IMRT，觀察組患者予以IMRT聯(lián)合同步化療。對(duì)照組中，男23例，女17例；平均年齡為（57.98±3.21）歲；平均卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分為（80.13±3.05）分；臨床分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期11例。觀察組中，男23例，女20例；平均年齡為（57.13±3.16）歲；平均KPS評(píng)分為（80.26±3.72）分；臨床分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期13例。兩組患者的性別、年齡、KPS評(píng)分、臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者予以IMRT：經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）確定治療方案后，采用Elekta雙光子電子直線加速器進(jìn)行IMRT，每次劑量為5 Gy，每天1次，每周5次，持續(xù)6周。

觀察組患者予以IMRT聯(lián)合同步化療：放療方法與對(duì)照組相同，在患者放療2周后同步予以化療，第1、8、15天靜脈滴注吉西他濱30 min，每次劑量為1000 mg/m2，并在第1～3天靜脈滴注順鉑30 min，每次劑量為25 mg/m2，3周為1個(gè)治療周期，共治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

治療3個(gè)月后，采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解：腫瘤病灶完全消失，持續(xù)超過(guò)1個(gè)月；部分緩解：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)50%，其他病變無(wú)增大，持續(xù)超過(guò)1個(gè)月；病情穩(wěn)定：病變兩徑乘積縮小不超過(guò)50%，增大不超過(guò)25%，持續(xù)超過(guò)1個(gè)月；病情進(jìn)展：病變兩徑乘積增大超過(guò)25%?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。抽取患者清晨空腹靜脈血2 ml，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者的T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD3+、CD8+、CD29+）水平。抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，離心后取血清。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)CEA水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)VEGF水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。采用治療后與治療前的KPS評(píng)分差值評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量，治療后較治療前KPS評(píng)分增加≥10分為改善，KPS評(píng)分減少≥10分為降低，介于二者之間為穩(wěn)定[8]。生活質(zhì)量改善率=（改善+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的總有效率為88.37%（38/43），高于對(duì)照組的67.50%（27/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.316，P=0.021）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者的CD4+、CD3+、CD8+、CD29+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的 CD4+、CD3+、CD29+水平均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者的CD4+、CD3+、CD29+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表 2）

表2 治療前后兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較（%，±s）

表2 治療前后兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較（%，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n=43） 對(duì)照組（n=40）CD4+CD3+CD8+CD29+治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后32.78±2.63 43.89±3.47a b 57.86±6.62 67.47±5.11a b 31.28±4.03 23.11±5.04a b 63.26±6.19 71.06±6.04a b 32.86±2.15 37.16±2.15a 57.12±6.14 62.12±4.19a 31.46±3.99 28.49±4.56a 63.18±6.01 66.13±5.05a

2.3 血清CEA和VEGF水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、VEGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清CEA、VEGF水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CEA、VEGF水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清CEA和VEGF水平的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者血清CEA和VEGF水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n=43） 對(duì)照組（n=40）CEA（μg/L） 治療前40.16±4.5140.24±4.02 a ba VEGF（pg/ml）治療后治療前治療后16.06±3.81 173.16±18.64 98.62±21.67a b 21.46±3.16 173.45±18.06 115.05±25.42a

2.4 治療后生活質(zhì)量情況的比較

治療后，觀察組患者的生活質(zhì)量改善率為76.74%（33/43），高于對(duì)照組的 55.00%（22/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.383，P=0.036）。（表4）

表4 兩組患者治療后的生活質(zhì)量情況

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)肺癌的發(fā)病率及病死率均明顯上升，已成為全球及中國(guó)病死率最高的惡性腫瘤[9]。非小細(xì)胞肺癌是一種異質(zhì)性疾病，包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌等。臨床中非小細(xì)胞肺癌的傳統(tǒng)治療方法是局部放射治療。但研究顯示，放射治療后非小細(xì)胞肺癌患者的3年生存率僅為10%，而IMRT相較于傳統(tǒng)放射治療更為敏感，適用于不宜手術(shù)或拒絕手術(shù)者、早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放療、晚期非小細(xì)胞肺癌局部姑息性放療及轉(zhuǎn)移灶的姑息性放療等，因此應(yīng)用廣泛[10]。相關(guān)研究表明，對(duì)非小細(xì)胞肺癌予以放化療聯(lián)合治療可控制腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展，因此如何保證非小細(xì)胞肺癌治療有效的同時(shí)減少對(duì)患者的損害是目前臨床研究的熱點(diǎn)[11]。

研究表明，超過(guò)2/3的肺癌患者在就診時(shí)超越了手術(shù)切除的范圍，1/2的患者已有了臨床或潛在播散，因此化療在非小細(xì)胞肺癌的治療中占有重要地位[12]。王大權(quán)等[13]研究表明，以鉑類為基礎(chǔ)的化療可延長(zhǎng)局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存時(shí)間，提高臨床癥狀控制效果，使患者獲得更好的生活質(zhì)量。Hoppe等[14]研究表明，IMRT聯(lián)合化療可提高非小細(xì)胞肺癌的治療效果，使腫瘤體積縮小，并抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的總有效率及生活質(zhì)量改善率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。原因可能是順鉑能夠與DNA雙鏈結(jié)合，阻止DNA聚合酶的移動(dòng)，影響DNA鏈的合成、復(fù)制，造成細(xì)胞死亡，而IMRT對(duì)腫瘤敏感，故聯(lián)合治療效果更好。

研究表明，非小細(xì)胞肺癌的病理改變與血管內(nèi)皮損傷及免疫功能受損有關(guān)[15]。VEGF由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，是目前臨床上公認(rèn)的反映血管損傷情況的指標(biāo)。CEA作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，常作為乳腺癌、胃癌的診斷指標(biāo)。因此，臨床上經(jīng)常將CEA與其他腫瘤相關(guān)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用以輔助診斷惡性腫瘤并提高其檢出率。淋巴細(xì)胞亞群的變化可以反映患者的免疫調(diào)節(jié)水平，T淋巴細(xì)胞亞群在胸腺中分化成熟，對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)及特異性細(xì)胞的殺傷具有重要作用。CD3可表達(dá)于各種成熟T細(xì)胞表面；CD4+T細(xì)胞作為一種輔助性T細(xì)胞，一般通過(guò)激活細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從而輔助其他細(xì)胞主動(dòng)參與免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)；CD8+T細(xì)胞則是一種免疫抑制細(xì)胞，主要作用是抑制其他免疫細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)；CD29是多種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的受體，能夠輔助誘導(dǎo)T細(xì)胞[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的CD4+、CD3+、CD29+水平均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者的CD4+、CD3+、CD29+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的血清CEA、VEGF水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CEA、VEGF水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明IMRT聯(lián)合同步化療治療非小細(xì)胞肺癌患者可促進(jìn)淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，且可降低對(duì)血管內(nèi)皮的損傷。此外，臨床上大部分抗腫瘤藥物會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、局部刺激等不良反應(yīng)。因此，在對(duì)患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)注意劑量強(qiáng)度及時(shí)間強(qiáng)度，提高藥物耐受性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。綜上所述，IMRT聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌患者可促進(jìn)淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，減少血管內(nèi)皮損傷，其臨床療效顯著，值得推廣應(yīng)用。