紫杉醇、順鉑聯(lián)合扶正解毒湯對晚期肺癌患者免疫功能及炎癥因子水平的影響

胡述博，端木泮泮，趙明燕

駐馬店市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 駐馬店 463000

晚期肺癌患者的預(yù)后較差，病死率高。早期肺癌患者一般無明顯的臨床表現(xiàn)，常錯過最佳治療時機，當(dāng)發(fā)生明顯的臨床癥狀時，往往已處于中晚期，無法進行手術(shù)切除治療，僅能采取化療的方法[1-2]。紫杉醇+順鉑（TP）是含鉑類藥物的經(jīng)典化療方案，可有效提高患者的生存率，但是，化療引起的毒性反應(yīng)對患者機體的傷害巨大，尤其對老年患者的傷害更大，因此，尋找低毒、高效的靶向治療方法是抗腫瘤治療的新思路[3]。中醫(yī)理論以其獨特的優(yōu)勢被廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療，并獲得廣泛認(rèn)可。中藥具有降低毒性和提高治療效果的作用[4]。研究表明，中醫(yī)辨證論治對肺癌的臨床療效優(yōu)于單純化療[5]。晚期肺癌患者的免疫功能總體下降，并且放療和化療后累積的不良反應(yīng)將導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的下降。中醫(yī)認(rèn)為，化療后，患者更容易出現(xiàn)氣陰兩虛的癥狀[6-7]，包括氣短、乏力、食欲不振、脈搏弱等，在治療中多強調(diào)扶正兼顧祛邪，以提高患者機體免疫力。本研究旨在探討具有扶助正氣、清熱解毒功效的扶正解毒湯聯(lián)合TP化療方案對肺癌患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2019年10月駐馬店市中心醫(yī)院收治的90例晚期肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》中關(guān)于肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②TNM分期為ⅢB～Ⅳ期；③患者不愿意接受手術(shù)治療；④預(yù)計生存時間＞3個月；⑤卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的肝、腎功能不全；②伴有其他部位的惡性腫瘤；③存在精神病病史；④合并語言、聽力、理解能力障礙；⑤無影像學(xué)可測定的實體病灶。根據(jù)隨機數(shù)字表法將90例晚期肺癌患者隨機分為中西醫(yī)組、西醫(yī)組，各45例。中西醫(yī)組中，男25例，女20例；年齡54～76歲，平均（63.8±6.3）歲；TNM分期：ⅢB期22例，Ⅳ期23例；KPS評分為（67.3±3.0）分；合并疾?。焊哐獕?8例，糖尿病9例；病理學(xué)結(jié)果：腺癌39例，鱗狀細胞癌6例。西醫(yī)組中，男27例，女18例；年齡50～75歲，平均（62.6±5.9）歲；TNM分期：ⅢB期19例，Ⅳ期26例；KPS評分為（66.4±2.9）分；合并疾?。焊哐獕?3例，糖尿病7例；病理學(xué)結(jié)果：腺癌37例，鱗狀細胞癌8例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期、KPS評分等基線特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

西醫(yī)組采用常規(guī)化療，化療前口服16 mg地塞米松，肌內(nèi)注射25 mg鹽酸異丙嗪注射液，靜脈滴注40 mg西咪替丁，以避免不良反應(yīng)。靜脈滴注25 mg/m2順鉑+150 mg/m2紫杉醇，以3周為1個周期，共治療2個周期。

中西醫(yī)組在西醫(yī)組的基礎(chǔ)上加用扶正解毒湯治療，藥方組成：黃芪20 g、白花蛇舌草20 g、麩炒白術(shù)20 g、炙旋覆花20 g、八月札20 g、龍葵20 g、竹茹15 g、白英15 g、人參10 g、紫靈芝10 g、姜半夏10 g、陳皮10 g、佛手6 g、砂仁6 g，水煎至200 ml，每日早晚各服用100 ml。血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高加白芍15 g、五味子15 g；谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamicoxaloacetic transaminase，AST）/ALT＞2加胡黃連20 g；肝痛加延胡索20 g。連續(xù)治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)

采用世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]對兩組患者的臨床療效進行評價，臨床療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）；總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%[10]。于治療前及治療2個周期后早晨8：00至9：00抽取兩組患者的肘靜脈血5 ml，置于抗凝管中，以3000 r/min的速度離心15 min，并取上層血清，低溫保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測兩組患者的血清白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）水平、白細胞介素-12（interleukin-12，IL-12）水平、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）水平。采用流式細胞儀檢測兩組患者的外周血T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。以上試劑盒均購自美國BD公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明進行。采用KPS評分評估患者的生活質(zhì)量[11]。比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[12]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，中西醫(yī)組患者的總有效率為66.67%（30/45），與西醫(yī)組患者的53.33%（24/45）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清炎癥因子水平的比較

治療前，兩組患者的血清IL-2、IL-12、IFN-γ水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，中西醫(yī)組的血清IL-2、IL-12、IFN-γ水平均高于西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.293、2.312、2.475，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者血清炎癥因子水平的比較（ng/L，±s）

表2 兩組患者血清炎癥因子水平的比較（ng/L，±s）

注：*與西醫(yī)組治療后比較，P＜0.05

中西醫(yī)組（n=45） 西醫(yī)組（n=45）指標(biāo)IL-2 IL-12 IFN-γ治療前治療后治療前治療后治療前治療后60.33±9.2762.51±10.43 78.30±13.61*72.17±11.68 53.20±8.8651.76±9.37 68.54±11.03*63.28±10.55 53.61±8.4951.80±9.00 73.28±11.40*67.47±10.86時間

2.3 外周血T淋巴細胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，中西醫(yī)組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于西醫(yī)組患者，CD8+水平低于西醫(yī)組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.790、4.288、5.292、3.949，P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者外周血T淋巴細胞亞群水平的比較（±s）

表3 兩組患者外周血T淋巴細胞亞群水平的比較（±s）

注：*與西醫(yī)組治療后比較，P＜0.05

中西醫(yī)組（n=45） 西醫(yī)組（n=45）指標(biāo)CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）53.01±4.22 60.06±5.17 32.63±3.35 36.00±3.10 29.62±2.34 27.84±2.13 CD4+/CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后51.83±4.39 63.20±5.50*33.26±3.14 38.74±2.96*28.95±2.20 26.14±1.95*1.15±0.15 1.48±0.18*1.10±0.18 1.29±0.16時間

2.4 KPS評分的比較

治療前，中西醫(yī)組和西醫(yī)組患者的KPS評分分別為（67.3±3.0）、（66.0±2.9）分，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，中西醫(yī)組患者的KPS評分為（74.2±3.7）分，高于西醫(yī)組患者的（72.1±3.9）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.620，P＜0.05）。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者在治療期間均產(chǎn)生了不良反應(yīng)。中西醫(yī)組患者惡心嘔吐、血小板減少、骨髓抑制的發(fā)生率均低于西醫(yī)組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.657、5.388、3.876，P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

早期肺癌患者仍可以通過手術(shù)切除原發(fā)灶進行治療，但是，相當(dāng)一部分晚期肺癌患者無手術(shù)治療的機會，化療有時成為其唯一的選擇?；熕幬锏淖饔脵C制為通過藥物殺死腫瘤細胞，抑制疾病進展，并維持患者的生存。然而，化療引起的各種不良反應(yīng)嚴(yán)重影響患者的病情和生活質(zhì)量[13]?；熕幬飳毎倪x擇性不高，通常會殺死體內(nèi)的正常細胞，從而引發(fā)各種不良反應(yīng)的發(fā)生，且簡單的化療對惡性腫瘤的控制效果有限。相當(dāng)大比例的患者停止治療是因為其不能忍受化療引起的不良反應(yīng)，或直接不接受治療，不利于患者生存時間的延長和生活質(zhì)量的提高[14]。

目前，晚期肺癌患者的臨床治療方法主要包括生物療法、分子免疫療法、化學(xué)療法和放射療法。盡管其可在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量，但也很容易對人體的免疫系統(tǒng)造成損害，從而導(dǎo)致肺功能和耐受性降低，從而影響生活質(zhì)量，因此，最終的療效并不明顯。據(jù)報道，在化療的基礎(chǔ)上應(yīng)用中藥對晚期肺癌患者免疫功能的改善效果良好[15]。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌屬于“咳血、肺積”等范疇。肺癌患者多因飲食失調(diào)、情志不暢和外感六淫而導(dǎo)致內(nèi)臟功能紊亂，使毒氣易于侵入體內(nèi)，損耗人體正氣[16]。正氣虧虛為腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件，因此，臨床上多以扶正為主、祛邪為輔作為主要治療原則。

研究表明，治療后，中西醫(yī)組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于西醫(yī)組患者，CD8+水平低于西醫(yī)組患者（P＜0.05）。提示扶正解毒湯對機體免疫功能有很好的改善效果。方中的黃芪能夠補氣，滋養(yǎng)脾胃；麩炒白術(shù)和人參滋養(yǎng)肺臟；白花蛇舌草和八月札具有清毒、活血的功效；白英具有清熱利濕的功效；姜半夏可調(diào)節(jié)脾胃；砂仁、紫靈芝具有補氣養(yǎng)陰的功效；佛手、竹茹可減少嘔吐；龍葵能排毒和促進血液循環(huán)；陳皮可健脾燥濕。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪能夠改善T淋巴細胞水平，使肺泡中動脈壁受到損害，使細胞不能正常增殖，其多糖成分能抑制淋巴細胞的轉(zhuǎn)化，提升機體的免疫功能[17]。

治療后，兩組患者的總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。原因是黃芪可以使機體新陳代謝加快，使腫瘤細胞快速凋亡，阻礙腫瘤細胞的正常生長與增殖；白術(shù)能提升患者對化療藥物的敏感性，使機體快速恢復(fù)造血功能。研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草的抗腫瘤活性較強，陳皮提取物可促進腫瘤細胞快速凋亡[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)組的KPS評分高于西藥組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于西藥組，說明扶正解毒湯配合TP方案治療肺癌患者的療效更顯著，不良反應(yīng)較少。晚期肺癌患者的新陳代謝和防御能力特別弱，放化療后，部分患者的抵抗力和免疫力進一步減弱。IL-2、IL-12和IFN-γ水平升高可以刺激自然殺傷細胞或細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），可抑制和殺傷腫瘤細胞。當(dāng)IL-12水平降低時，老年腫瘤患者容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移或局部組織浸潤。據(jù)報道，高水平的IFN-γ可延緩疾病進程，延長總生存時間[19-20]。本研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)組血清IL-2、IL-12和IFN-γ水平均高于西醫(yī)組，說明扶正解毒湯聯(lián)合TP化療方案進行治療可減輕晚期肺癌患者的炎性反應(yīng)，增強其抗腫瘤能力。扶正解毒湯中的黃芪具有補氣、清火、解毒等作用，能明顯調(diào)節(jié)機體的炎性反應(yīng)；白花蛇舌草和八月札還具有解熱、消炎和增強人體免疫功能等活性；姜半夏和竹茹可促進胃腸蠕動；陳皮具有理氣作用，調(diào)節(jié)機體的免疫力，還具有消炎和鎮(zhèn)痛的作用。各種藥物的組合可以起到清熱解毒的作用。該處方的主要功效是扶助正氣、清熱解毒，改善患者的炎性狀態(tài)和器官功能，減少不良反應(yīng)，糾正神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，延緩疾病的進展。

中藥在腫瘤治療中具有減毒增效的功效。有研究表明，中醫(yī)辨證分型在治療肺癌方面發(fā)揮了重要的作用。關(guān)于扶正解毒湯聯(lián)合TP化療方案對肺癌患者治療療效的研究很少，本研究以此為切入點，觀察并比較了治療后兩組患者的免疫功能和炎性因子水平，并聯(lián)合KPS評分作為主觀因素共同評價治療效果。

綜上所述，扶正解毒湯聯(lián)合TP化療方案與單純TP方案對晚期肺癌的治療效果差異不大，但扶正解毒湯有利于改善患者的免疫功能，提高血清細胞因子水平，減少化療引起的不良反應(yīng)。