復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌安全性和有效性的Meta分析

尚志忠，陶功財(cái)#，周雅麗，方亞男，潘云燕，楊學(xué)敏，任磊

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院1萃英生物醫(yī)學(xué)研究中心，3檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730030 2蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000

胃癌是一種具有高度異質(zhì)性和侵襲性的惡性腫瘤，其中腺癌占90%以上[1]。胃癌在全球不同地理區(qū)域內(nèi)的分布差異很大，亞洲、東歐和南美洲是胃癌的高發(fā)地區(qū)[2]。近年來(lái)由于飲食的改善及幽門(mén)螺桿菌的防控，胃癌的發(fā)病率和病死率均穩(wěn)步下降[3]。但2018年的數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率與病死率分別居全球十大惡性腫瘤的第5位和第3位[4]。中國(guó)胃癌的發(fā)病率和病死率均僅次于肺癌，居第2位[5]。因早期胃癌缺乏特異性癥狀，檢出率較低，超過(guò)70%的患者易發(fā)展為晚期胃癌而失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[6-7]。晚期胃癌多采用化療和靶向治療的策略[8]。然而，超過(guò)40%的晚期胃癌患者對(duì)化療藥物不敏感，部分患者迅速產(chǎn)生耐藥性，化療過(guò)程中產(chǎn)生的肝腎毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)也進(jìn)一步限制了化療效果[9-10]。復(fù)方苦參作為新型高效低毒的抗腫瘤成分，其聯(lián)合化療的治療方案已成為目前治療晚期胃癌的研究熱點(diǎn)[11]。本研究旨在通過(guò)全面檢索有關(guān)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，通過(guò)Meta分析的方法，綜合評(píng)價(jià)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療的臨床療效和不良反應(yīng)，以期為臨床用藥提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究采用主題詞與自由詞結(jié)合的方法，通過(guò)計(jì)算機(jī)在PubMed、Cochrane、Ovid-Embase、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（China Biology Medicine，CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年11月1日。中文檢索詞為“胃癌”“胃腫瘤”“復(fù)方苦參”“巖舒”“化療”“藥物療法”；英文檢索詞為“chemotherapy”“chemotherapeutic”“chemical therapy”“compound kushen”“yanshu”“compound Sophora flavescens injection”“stomach neoplasms”“stomach cancer”“stomach tumor”“gastric tumor”“gastric neoplasms”“gastric cancer”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)表在高質(zhì)量醫(yī)學(xué)期刊（中文為國(guó)家級(jí)及以上醫(yī)學(xué)期刊，英文為Pubmed、Cochrane、Ovid-Embase數(shù)據(jù)庫(kù)收錄期刊）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；②未接受手術(shù)治療的晚期胃癌患者；③干預(yù)措施為復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療（試驗(yàn)組）和單純化療（對(duì)照組）；④具有評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括有效性指標(biāo)（總有效率和生存質(zhì)量改善率）和安全性指標(biāo)（白細(xì)胞減少發(fā)生率、血小板減少發(fā)生率、肝功能損傷發(fā)生率、惡心嘔吐發(fā)生率）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自體前后對(duì)照試驗(yàn)；②綜述、病例報(bào)道等其他類(lèi)型的研究；③合并其他嚴(yán)重疾病及不能耐受復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療的患者。

1.3 資料提取與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2名經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)后合格的研究員對(duì)納入研究的基本信息和主要結(jié)局指標(biāo)及相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取分析。同時(shí)，基于Cochrane手冊(cè)5.1.0版推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[12]評(píng)估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件對(duì)篩選的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。采用風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）作為二分類(lèi)變量的分析統(tǒng)計(jì)量，并提供其95%可信區(qū)間（confidential interval，CI）。采用χ2檢驗(yàn)分析研究結(jié)果的異質(zhì)性，若I2≤50%，P＞0.10，認(rèn)為各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。繪制漏斗圖并結(jié)合Egger’s檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢索文獻(xiàn)384篇，其中中文文獻(xiàn)372篇，英文文獻(xiàn)12篇。經(jīng)閱讀題目和摘要初篩及閱讀全文復(fù)篩后，共納入17個(gè)RCT研究[13-29]，包括1416例晚期胃癌患者。（圖1）

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息

共納入17篇RCT研究，樣本量在48～220例之間；除文獻(xiàn)[18][23][28]未報(bào)道患者的平均年齡外，其余研究中患者的平均年齡均為45.0～64.5歲。各研究中試驗(yàn)組的干預(yù)措施均為復(fù)方苦參注射液聯(lián)合至少1種化療藥物，患者的治療時(shí)間均在10天～24周之間。（表1）

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果分析

納入的17個(gè)RCT研究中，僅8個(gè)研究[13-16,19,22,24,28]報(bào)道了具體的隨機(jī)分組方法，全部研究均未報(bào)道是否實(shí)施分配隱藏，導(dǎo)致選擇性偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此今后的臨床試驗(yàn)需要更加重視隨機(jī)分組和隱蔽分組的實(shí)施以降低選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)。全部研究均未報(bào)道是否在臨床試驗(yàn)的實(shí)施以及結(jié)果測(cè)量中采用盲法，盲法作為提升臨床試驗(yàn)質(zhì)量、減少主觀偏倚的重要環(huán)節(jié)，其充分正確的應(yīng)用將有效降低臨床試驗(yàn)的選擇性偏倚。2個(gè)研究[18,28]存在未充分正確報(bào)道的不完整數(shù)據(jù)，導(dǎo)致失訪偏倚的發(fā)生，因此今后的臨床試驗(yàn)需要更加重視不全數(shù)據(jù)的估算與報(bào)道以降低研究的失訪偏倚。全部研究均無(wú)法判斷是否存在發(fā)表偏倚及其他偏倚，為提高臨床試驗(yàn)全過(guò)程的透明化，世界衛(wèi)生組織（WHO）建立了全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度。因此，相關(guān)臨床試驗(yàn)應(yīng)在規(guī)范注冊(cè)后開(kāi)展，同時(shí)，應(yīng)在行業(yè)協(xié)會(huì)、國(guó)家等層面鼓勵(lì)或要求臨床試驗(yàn)的注冊(cè)。

表1 納入研究的基本信息

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 15個(gè)文獻(xiàn)[13-14,16-25,27-29]報(bào)道了晚期胃癌患者的總有效率，包括1282例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.71，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.32，95%CI：1.18～1.47，P＜0.01）。（圖2）

2.4.2 生存質(zhì)量改善率 8個(gè)文獻(xiàn)[13-14,21-22,24-26,29]報(bào)道了晚期胃癌患者的生存質(zhì)量改善率，包括694例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.91，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的生存質(zhì)量改善率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.42，95%CI：1.21～1.67，P＜0.01）。（圖3）

2.4.3 肝功能損傷發(fā)生率 5個(gè)文獻(xiàn)[13-14,20-21,28]報(bào)道了晚期胃癌患者的肝功能損傷發(fā)生率，包括336例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間有異質(zhì)性（P=0.01，I2=69%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的肝功能損傷發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.60，95%CI：0.33～1.07，P=0.08）。（圖4）

2.4.4 白細(xì)胞減少發(fā)生率 11個(gè)文獻(xiàn)[13-14,17,20-25,27-28]報(bào)道了晚期胃癌患者的白細(xì)胞減少發(fā)生率，包括862例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.64，95%CI：0.56～0.73，P＜0.01）。（圖5）

圖2 晚期胃癌患者總有效率的Meta分析結(jié)果

圖3 晚期胃癌患者生存質(zhì)量改善率的Meta分析結(jié)果

圖4 晚期胃癌患者肝功能損傷發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.4.5 血小板減少發(fā)生率 10個(gè)文獻(xiàn)[14,17,19,21-25,27-28]報(bào)道了晚期胃癌患者的血小板減少發(fā)生率，包括840例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.80，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的血小板減少發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.54，95%CI：0.45～0.65，P＜0.01）。（圖6）

2.4.6 惡心嘔吐發(fā)生率 10個(gè)文獻(xiàn)[14-15,17,19-24,28]報(bào)道了晚期胃癌患者的惡心嘔吐發(fā)生率，包括693例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.34，I2=11%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.66，95%CI：0.57～0.77，P＜0.01）。（圖7）

2.5 發(fā)表偏倚

通常得到陽(yáng)性結(jié)果的試驗(yàn)比得到陰性或無(wú)效結(jié)果的試驗(yàn)更有可能被發(fā)表。因此，若系統(tǒng)評(píng)價(jià)不納入未發(fā)表的研究，則很可能導(dǎo)致高估干預(yù)措施的效應(yīng)。本研究針對(duì)總有效率這一結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，研究點(diǎn)稍有不對(duì)稱(chēng)分布，P=0.092，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小（圖8）。

3 討論

胃癌的發(fā)病率在不同地區(qū)有所差異，東亞國(guó)家報(bào)道的發(fā)病率最高，包括中國(guó)、日本和韓國(guó)[30]。雖然90%的早期胃癌患者經(jīng)內(nèi)鏡或手術(shù)切除后能夠治愈，但因早期胃癌的臨床癥狀輕微，難以引起患者重視，導(dǎo)致絕大多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展為中晚期胃癌，此時(shí)已錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)切除時(shí)機(jī)，5年生存率低于10%[31]?；熓茄娱L(zhǎng)晚期胃癌患者生存期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[32-33]。但化療藥物具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，加之胃癌患者以中老年人居多，其生理機(jī)能及藥物耐受性明顯下降，導(dǎo)致化療的遠(yuǎn)期效果不佳[34-35]。

目前，臨床上已開(kāi)展多項(xiàng)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞癌、宮頸癌、胃癌等多種惡性腫瘤的研究，結(jié)果表明，復(fù)方苦參注射液輔助化療均顯示出更好的治療效果[36-39]。但因單個(gè)臨床研究易受隨機(jī)分組、分配隱藏、盲法等方法學(xué)以及醫(yī)師和患者主觀因素的影響，導(dǎo)致得出的結(jié)論不可靠[40]。因此，本研究通過(guò)綜合多個(gè)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床研究，全面評(píng)價(jià)其內(nèi)在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并通過(guò)Meta分析定量合成的方法對(duì)其研究結(jié)果進(jìn)行合并，以探究復(fù)方苦參注射液輔助化療的療效，為復(fù)方苦參注射液輔助化療的臨床應(yīng)用提供科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

圖5 晚期胃癌患者白細(xì)胞減少發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

圖6 晚期胃癌患者血小板減少發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

圖7 晚期胃癌患者惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

圖8 針對(duì)總有效率結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖

本研究結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液輔助化療可增強(qiáng)化療效果，提高患者的生存質(zhì)量，同時(shí)可降低化療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)臨床前研究證實(shí)，復(fù)方苦參可通過(guò)促進(jìn)γδ-T細(xì)胞的增殖活化、阻滯腫瘤細(xì)胞周期及降低線粒體膜電位等途徑殺傷胃癌細(xì)胞[41-42]。此外，作為導(dǎo)致肝臟疾病死亡的第五大原因，藥物性肝損傷是惡性腫瘤患者化療過(guò)程中應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)[43]。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的肝功能損傷發(fā)生率為26.95%（45/167），低于對(duì)照組的42.60%（72/169），雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但也能在一定程度上說(shuō)明相較于單純化療，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療對(duì)晚期胃癌患者顯示出更好的療效。

本研究也存在一定的局限性：①納入研究在患者年齡和性別等基線特征、化療藥物的種類(lèi)及化療時(shí)間、結(jié)果測(cè)量的手段等方面存在較大差異，導(dǎo)致不同研究間肝功能損傷發(fā)生率這一結(jié)局指標(biāo)的臨床異質(zhì)性較大，因此降低了該結(jié)局指標(biāo)的論證強(qiáng)度，但本研究結(jié)果依舊可提示復(fù)方苦參注射液輔助化療具有較好的安全性和有效性；②納入研究的內(nèi)在偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，降低了其論證強(qiáng)度；③納入研究的樣本量不足，導(dǎo)致Meta分析結(jié)果和結(jié)論的代表性較差；④未對(duì)灰色文獻(xiàn)和會(huì)議摘要進(jìn)行檢索，可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)表偏倚的產(chǎn)生。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療可提高化療療效并降低化療藥物的不良反應(yīng)，但因納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果測(cè)量與評(píng)價(jià)等方面存在差異，今后仍需要更多大樣本、多中心的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)探討復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療的有效性與安全性，以期為臨床用藥提供指導(dǎo)。