腎寶片致老年重度藥物性肝損傷1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

伊秀麗，何登明

（1.山東省泰安市婦幼保健院 成人內(nèi)科，山東 泰安；2.解放軍第960醫(yī)院泰安醫(yī)療區(qū) 全軍肝病診治中心，山東 泰安）

0 引言

抗病毒藥物的發(fā)展使慢性HBV、HCV感染在肝病科住院患者中的比例下降，藥物性肝損傷入院比例升高，其中急性藥物性肝損傷約占急性肝損傷住院比例的20%[1]。我國(guó)藥物性肝損傷涉及傳統(tǒng)中藥（TCM）比例高達(dá)23%。腎寶片是常用的溫陽(yáng)補(bǔ)腎藥物，又是非處方藥物，在老年人群中應(yīng)用較為普遍，其組分中的制何首烏和補(bǔ)骨脂有肝損害報(bào)道[2-3]，在應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)警惕，出現(xiàn)不適應(yīng)及時(shí)就診?，F(xiàn)報(bào)道腎寶片引起的典型老年重度藥物性肝損傷1例。

1 病例報(bào)告

老年男性，65歲，因“乏力、尿黃10 d”入院。發(fā)病前10 d至入院前一直自服“腎寶片（江西匯仁藥業(yè)）”計(jì)20 d。高血壓病史10余年，規(guī)律服用尼莫地平片，鹽酸貝那普利片降壓治療。查體：皮膚、鞏膜重度黃染，未見(jiàn)肝掌、蜘蛛痣，心肺查體陰性，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)凹陷性水腫。肝功能：TBIL 199μmol/L、DBIL 118μmol/L、ALB 34 g/L、ALT 1006 U/L、AST 1128 U/L、GGT 270 U/L、ALP 242 U/L；凝血：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 1.13，凝血酶原活動(dòng)度74%；戊肝抗體、乙肝五項(xiàng)、丙肝抗體均陰性；自身免疫性肝病各項(xiàng)抗體均陰性；彩超提示：肝臟形態(tài)大小正常，肝內(nèi)光點(diǎn)密集，膽囊結(jié)石，未見(jiàn)膽管擴(kuò)張。考慮為腎寶片引起的藥物性肝損害，遂停服腎寶片，給予復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿等保肝治療。病情仍呈持續(xù)進(jìn)展，黃疸進(jìn)一步加深，入院后 1 周復(fù)查肝功能：TBIL 294 μmol/L、DBIL 151 μmol/L、ALB 34 g/L、ALT 535 U/L、AST 592 U/L、GGT 396 U/L、ALP 391 U/L。經(jīng)50 d治療后，復(fù)查肝功能各項(xiàng)指標(biāo)完全正常出院。院外未再服用腎寶片，隨訪2年，未再發(fā)類似癥狀。最后診斷為：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型（ALT 20.1 ULN，R=10），急性，RUCAM 9分（極可能，腎寶片），嚴(yán)重程度3級(jí)（重度肝損傷）。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

國(guó)內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。我國(guó)TCM應(yīng)用廣泛，遺傳因素是近年藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)，如細(xì)胞色素P450等代謝酶系、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因多態(tài)性可導(dǎo)致這些酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常，HLA基因多態(tài)性可導(dǎo)致對(duì)某些藥物較易產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答。本例患者服用的腎寶片具有調(diào)和陰陽(yáng)，溫陽(yáng)補(bǔ)腎，扶正固本功效，由22味中藥組成。已知文獻(xiàn)中，有明確的肝損害報(bào)道的藥物包括補(bǔ)骨脂和制何首烏，偶有肝損害報(bào)道的藥物有淫羊藿。

何首烏及其炮制品制何首烏雖具有抗衰老、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保肝、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用，但諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和臨床報(bào)道顯示二者均有肝損害[4]。胡錫琴等[5]在大鼠中分別用相當(dāng)于成人每日臨床用量的20、50、100、200倍量的制何首烏煎劑每日灌胃一次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大劑量組3個(gè)月時(shí)有輕度肝臟病理改變，停藥1個(gè)月后則未見(jiàn)病理性改變；給藥組僅對(duì)大鼠肝臟轉(zhuǎn)氨酶AST、ALT和ALP在不同階段有一定的影響；這提示制何首烏對(duì)大鼠肝臟有一定的毒副作用，但屬可逆性損傷。胡錫琴等[6]還發(fā)現(xiàn)何首烏、何首烏配伍大劑量茯苓能夠增加大鼠肝微粒體CYP450含量，制何首烏對(duì)其影響則不顯著。曹明雪等[7]報(bào)道了每天服用制何首烏10片3～4個(gè)月后出現(xiàn)納差、厭油、黃疸等肝損害癥狀的病例。國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局規(guī)定生何首烏在保健食品中用量不得超過(guò)1.5 g/d，制何首烏在保健食品中用量不得超過(guò)3.0 g/d。可見(jiàn)，何首烏、制何首烏引起的肝損害較為普遍，制何首烏毒性低于何首烏。

補(bǔ)骨脂是另一個(gè)廣受關(guān)注的存在肝損傷的藥物。補(bǔ)骨脂主要化學(xué)成分為香豆素類、單萜酚類、黃酮類，具有溫腎助陽(yáng)、納氣平喘、溫脾止瀉等功效，然而長(zhǎng)期或大量服用補(bǔ)骨脂具有引發(fā)肝損傷的潛在危險(xiǎn)。張玥等[8]通過(guò)在小鼠和大鼠中的實(shí)驗(yàn)研究比較了補(bǔ)骨脂的三個(gè)主要成分（補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素和補(bǔ)骨脂酚）的肝毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂酚毒性相對(duì)較低，補(bǔ)骨脂素與異補(bǔ)骨脂素肝毒性較大。田文楊等[9]檢索了1978～2016年中英文文獻(xiàn)中涉及補(bǔ)骨脂不良反應(yīng)的病例總數(shù)為84例，其中肝損害占比達(dá)55.95%。王月清等[10]報(bào)道了鹽補(bǔ)骨脂致藥物性肝損傷1例，主要表現(xiàn)為肝酶學(xué)升高，未見(jiàn)黃疸等嚴(yán)重肝損傷表現(xiàn)。

淫羊藿是腎寶片中的君藥?，F(xiàn)代研究表明，淫羊藿中的主要化學(xué)成分淫羊藿苷具有廣泛的生物活性，如抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗抑郁和抗腫瘤等[11]。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿對(duì)四氯化碳所致的小鼠急性肝損傷、對(duì)異煙肼和利福平所致的小鼠肝損傷、對(duì)肝臟缺血再灌注損傷等有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與清除氧自由基及減輕肝細(xì)胞過(guò)氧化損傷有關(guān)[12-13]。

關(guān)于淫羊藿致肝損傷的報(bào)道較少。賀琴等[14]報(bào)道了淫羊藿致HBV攜帶者發(fā)生肝臟損害1例?；颊唠m為慢性HBV感染，HBVDNA陽(yáng)性，但肝功能一直正常，為HBV感染免疫耐受期，服用淫羊藿葉煎液（每天約5 g煎服）共計(jì)4個(gè)月，于第四個(gè)月時(shí)出現(xiàn)乏力、納差、皮膚瘙癢等肝損害癥狀，肝功能檢查主要表現(xiàn)為肝酶輕度升高，外周血嗜酸粒細(xì)胞8.7%，考慮為藥物性肝損傷，停用淫羊藿，停用抗HBV藥物，給予常規(guī)保肝治療后，肝功能很快恢復(fù)。

值得注意的是，單味處方與復(fù)方制劑引起的肝損傷程度并不能簡(jiǎn)單疊加。高源等[15]利用脂多糖介導(dǎo)的藥物特異質(zhì)肝損傷模型，對(duì)壯骨關(guān)節(jié)丸及其組成藥味補(bǔ)骨脂、淫羊藿致大鼠肝損傷進(jìn)行比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝損傷程度按照壯骨關(guān)節(jié)丸、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、補(bǔ)骨脂+淫羊藿依次加重，也側(cè)面說(shuō)明了壯骨關(guān)節(jié)丸中其它藥味配伍降低了淫羊藿和補(bǔ)骨脂的肝毒性。周昆等[16]在犬的實(shí)驗(yàn)研究中對(duì)壯骨關(guān)節(jié)丸中肝毒性藥材進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)壯骨關(guān)節(jié)丸中引起膽汁淤積的主要藥材是乳香和沒(méi)藥，補(bǔ)骨脂亦有輕微影響，而淫羊藿加獨(dú)活組并未見(jiàn)到肝損傷。這些研究提示本例中淫羊藿作為肝損害主要藥物的可能性較小。

藥物性肝損傷程度分為5級(jí)，其中5級(jí)為死亡，4級(jí)為急性肝衰竭，3級(jí)為嚴(yán)重肝損傷。該患者肝損傷程度為3級(jí)，且在服藥10 d后出現(xiàn)黃疸，服藥20 d就診時(shí)肝功能損害已達(dá)重度；RUCAM評(píng)估腎寶片與肝損傷的因果關(guān)系非常明確，但具體為上述哪種成分引起的肝損傷，則不易確定。因藥物性肝損害的發(fā)病機(jī)制更多地傾向于遺傳因素，對(duì)該患者而言，此后在應(yīng)用含上述成分的中成藥或中藥時(shí)，應(yīng)高度警惕可能存在的肝損害。

總之，保健品并非人人適用，特別是老年人群，應(yīng)該在專業(yè)人員指導(dǎo)下選用適合自己的保健品。服用保健品過(guò)程中，如出現(xiàn)不可解釋的癥狀，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。