自主神經(jīng)調(diào)控防治心律失常的研究進(jìn)展

王 曼 綜述，雷 遷,2△ 審校

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610054；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610072)

心律失常作為臨床上最為常見的疾病之一，已逐漸發(fā)展成為全球流行病。研究表明其發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，近年來研究發(fā)現(xiàn)，自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)(CANS)的相互作用是心律失常發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制。心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)(cardiac autonomic nervous system，CANS)可分為外源性CANS(ECANS)和內(nèi)源性CANS(ICANS)，對(duì)心臟的調(diào)控機(jī)制較為復(fù)雜，針對(duì)不用類型的心律失常，具體調(diào)控機(jī)制也不同。明確ANS對(duì)心律失常的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，對(duì)指導(dǎo)臨床防治工作具有重要意義?，F(xiàn)就ANS調(diào)控防治心律失常的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 心律失常的自主神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

ANS由交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)組成，許多研究表明，ANS失衡在誘發(fā)和維持心律失常上具有顯著影響。自主神經(jīng)過度激活會(huì)加重已經(jīng)存在的心臟疾病，且易在原來疾病基礎(chǔ)上誘發(fā)心律失常，如心房顫動(dòng)和室性心律失常，從而加重病情[1]。

1.1 心房顫動(dòng)心房顫動(dòng)是臨床上最常見的快速性心律失常之一，大量研究表明ANS過度激活極易誘發(fā)心房顫動(dòng)，尤其是心臟神經(jīng)叢(ganglionated plexus，GP)及星狀神經(jīng)節(jié)過度興奮。相反GP消融能有效逆轉(zhuǎn)和抑制有效不應(yīng)期的縮短，避免心房易損期不斷增寬等心房電生理改變，達(dá)到抑制心房顫動(dòng)的目的[2]。同樣研究表明對(duì)左右側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)、左迷走神經(jīng)心支進(jìn)行冷凍消融后，心房顫動(dòng)可被有效抑制[3]。Wijffels等[4]在研究中發(fā)現(xiàn)，間歇性起搏心房可導(dǎo)致心臟電生理重構(gòu)，由此發(fā)生持續(xù)性心房顫動(dòng)。而快速起搏心房會(huì)造成交感神經(jīng)支配異構(gòu)和神經(jīng)芽生，從而出現(xiàn)顯著的神經(jīng)重構(gòu)和交感神經(jīng)調(diào)控失衡，誘發(fā)心房顫動(dòng)[5]。后期Yu等[6]的研究也證實(shí)了這點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)快速起搏心房能促進(jìn)自主神經(jīng)重構(gòu)，電生理重構(gòu)和自主神經(jīng)重構(gòu)互相影響促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，是心房顫動(dòng)誘發(fā)和維持的重要因素。低水平上腔靜脈刺激既能夠逆轉(zhuǎn)重構(gòu)過程，又能在心房顫動(dòng)發(fā)生早期打破這種惡性循環(huán)。

1.2 室性心律失常ANS在室性心律失常中同樣起著重要調(diào)控作用。左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)(left stellate ganglion，LSG)的激活可能是惡性心律失常的主要誘因。Zhou等[7]發(fā)現(xiàn)超過86.3%的惡性心律失常在發(fā)生初期15秒內(nèi)均會(huì)出現(xiàn)LSG異常放電，這一發(fā)現(xiàn)為交感神經(jīng)激活誘導(dǎo)室性心律失常提供了直接證據(jù)。高強(qiáng)度刺激LSG容易延長(zhǎng)復(fù)極化，觸發(fā)早后除極，誘導(dǎo)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和心室纖顫。研究表明室性心動(dòng)過速、心室纖顫(VT/VF)和心臟猝死與交感神經(jīng)支配異構(gòu)和神經(jīng)芽生有關(guān)[8]。Fallavollita等[9]通過正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn)VT患者交感神經(jīng)出芽增多，且主要發(fā)生在正常心肌和瘢痕組織邊緣。這些研究均說明交感神經(jīng)的高度激活和交感神經(jīng)的萌發(fā)或過度興奮與VT/VF的發(fā)生有關(guān)。

近年來研究發(fā)現(xiàn)腎交感神經(jīng)(renal sympathetic denervation，RSD)的激活也會(huì)促進(jìn)心交感神經(jīng)激活，從而誘發(fā)室性心律失常[10]。RSD可抑制心室肌基質(zhì)重構(gòu)和電重構(gòu)，從而抑制心律失常。孟冠南等[11]對(duì)RSD和LSG消融進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)RSD消融術(shù)確實(shí)能減低LSG的活性，也有降低心梗后室性心律失常的作用。根據(jù)這些研究結(jié)果，可以認(rèn)為腎交感神經(jīng)和心臟交感神經(jīng)之間存在一種雙向正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，是室性心律失常發(fā)生的重要一環(huán)。

2 自主神經(jīng)相關(guān)心律失常防治策略

干預(yù)ANS手段已被證實(shí)在臨床上具有治療和調(diào)控心律失常的作用，另外自主神經(jīng)調(diào)控治療心律失常還具有顯著優(yōu)點(diǎn)，心臟交感系統(tǒng)具有記憶作用，治療時(shí)間越長(zhǎng)治療效果越好[12]。目前研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)以下幾個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行調(diào)控能達(dá)到自主神經(jīng)再平衡，調(diào)控心律失常的效果。

2.1 頸動(dòng)脈竇刺激(carotid sinus stimulation，CSS)頸動(dòng)脈竇作為壓力感受器同時(shí)接受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的壓力反射，因此CSS在治療心房顫動(dòng)和室性心律失常上均有良好的作用。不同強(qiáng)度刺激頸動(dòng)脈竇治療效果不同，低強(qiáng)度頸動(dòng)脈竇刺激(LL-CSS)可有效治療室性心律失常，但是高強(qiáng)度頸動(dòng)脈竇刺激(HL-CSS)不僅不會(huì)起到治療作用，反而會(huì)誘發(fā)心房顫動(dòng)。LL-CSS通過調(diào)節(jié)心臟ANS，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，降低心房易損期及有效不應(yīng)期離散度，起到抑制心房急性電重構(gòu)的作用[13]。研究表明，LL-CSS或許可成為治療心房顫動(dòng)的一種新型神經(jīng)干預(yù)手段。相反Linz等[14]通過豬動(dòng)物模型探究HL-CSS的治療效果，發(fā)現(xiàn)實(shí)施HL-CSS后心房有效不應(yīng)期下降，心房易損期亦明顯增加，心房顫動(dòng)誘發(fā)率從0%增加到了82%。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)LL-CSS(閾值為80%)可延長(zhǎng)心室有效難治性電位，顯著降低急性心肌梗死時(shí)室性心動(dòng)過速的發(fā)生[15]。

2.2 迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation，VNS)VNS治療心律失常其療效同刺激強(qiáng)度有著直接聯(lián)系。研究表明相比高強(qiáng)度VNS，低于閾值強(qiáng)度的VNS才對(duì)心心房顫動(dòng)動(dòng)有保護(hù)作用，具有治療效果。低強(qiáng)度VNS能夠抑制心房電重構(gòu)作用，讓心臟交感神經(jīng)恢復(fù)正常水平，達(dá)到抑制心房顫動(dòng)發(fā)生、治療心律失常的作用[16]。除此之外，低強(qiáng)度VNS能抑制促炎細(xì)胞因子；在缺血時(shí)保護(hù)連接蛋白43；抑制線粒體轉(zhuǎn)變孔的開放，調(diào)控線粒體通透性，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡；最后還能調(diào)控一氧化氮(NO)信號(hào)通路，維持其正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[15～17]。以上可能是低強(qiáng)度VNS治療心律失常的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。傳統(tǒng)VNS需要切開頸部皮膚，創(chuàng)口較大，目前有研究表明低強(qiáng)度電刺激迷走神經(jīng)耳支是一種良好的無創(chuàng)，安全治療手段。電刺激迷走神經(jīng)耳支可降低心肌梗死犬自發(fā)性室性心律失常發(fā)生率，增加心室電穩(wěn)定性，減輕心肌梗死所致的心室間質(zhì)纖維化[18]。

2.3 脊髓刺激(spinal cord stimulation，SCS)研究表明SCS能有效治療頑固性心絞痛以及慢性心力衰竭，在缺血性心律失常，急性心肌梗死誘發(fā)的心律失常上均有保護(hù)調(diào)控作用?；赥1～T5水平的SCS能降低交感神經(jīng)對(duì)壓力反應(yīng)的反射刺激，恢復(fù)交感神經(jīng)同副交感神經(jīng)協(xié)助調(diào)控心臟功能平衡水平，同時(shí)還能降低心率變異性以及抑制LSG，減少交感神經(jīng)活性的異常升高[19]。Ferrero等[20]發(fā)現(xiàn)SCS能減少T波變動(dòng)起到抗心律失常的作用，同時(shí)這種效應(yīng)還具有時(shí)間相關(guān)性，與治療時(shí)間呈正相關(guān)。Wang等[21]利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探究SCS潛在作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其有益作用可能與其有助于調(diào)節(jié)c-fos基因、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)和2型小電導(dǎo)鈣激活鉀通道基因SK2的表達(dá)有關(guān)。

2.4 心房自主神經(jīng)節(jié)刺激心房自主神經(jīng)節(jié)刺激最常見的手段是GP消融法，GP消融多聯(lián)合肺靜脈隔離術(shù)治療心房顫動(dòng)，相比于單純肺靜脈隔離術(shù)治療，聯(lián)合治療更能減少陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者肺靜脈隔離術(shù)術(shù)后心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)。Katritsis等[22]對(duì)242例陣發(fā)性心心房顫動(dòng)動(dòng)患者進(jìn)行隨機(jī)分組，在為期兩年的治療隨訪后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療相比于單純治療組有更好，更持久的治療效果，治愈率更高。最新研究發(fā)現(xiàn)GP消融聯(lián)合肺靜脈隔離術(shù)治療會(huì)發(fā)生低概率的迷走神經(jīng)反應(yīng)，這與肺靜脈隔離術(shù)手術(shù)中易發(fā)生部分GP損傷有關(guān)[23]。GP消融不易完全消融，術(shù)后易發(fā)生自主神經(jīng)再生問題，這兩點(diǎn)都會(huì)導(dǎo)致術(shù)后心律失常的再發(fā)生。針對(duì)后者已有學(xué)者提出了解決方案：短期GP內(nèi)注射肉毒素可起到抑制術(shù)后心心房顫動(dòng)動(dòng)復(fù)發(fā)的作用，心外膜注射肉毒素可能是一種預(yù)防心房顫動(dòng)而不傷及心肌或神經(jīng)元件的替代方法[24]。另外研究發(fā)現(xiàn)左心房GP心外膜注射一定配方劑量的氯化鈣也能逆轉(zhuǎn)術(shù)后心房有效不應(yīng)期的縮短，抑制術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生[25]。最新研究發(fā)現(xiàn)通過注射利多卡因可實(shí)現(xiàn)REG和LEG的交感阻斷，實(shí)現(xiàn)干預(yù)心律失常的作用[26]。以上幾種微創(chuàng)方法將自主神經(jīng)調(diào)控治療心律失常擴(kuò)大到不適合手術(shù)的患者，具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.5 腎去神經(jīng)化(renal denervation，RDN)腎神經(jīng)的調(diào)控非常廣泛，包括下丘腦在內(nèi)大部分控制心血管系統(tǒng)的大腦區(qū)域均受其調(diào)控，因此腎神經(jīng)活性會(huì)直接影響心血管系統(tǒng)功能。RDN能抑制交感神經(jīng)活性，在出現(xiàn)負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)向變化時(shí)能延長(zhǎng)房室結(jié)有效不應(yīng)期，增加正向文氏點(diǎn)周長(zhǎng)，還可降低全身或局部組織交感神經(jīng)張力[27]。同時(shí)RDN可以逆轉(zhuǎn)心臟和星狀神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)重構(gòu)，改善梗死邊緣區(qū)心肌的電生理重構(gòu)，從而降低心肌梗死后室性心律失常的發(fā)生[28]。在缺血性心衰中同樣可以逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，抑制心房顫動(dòng)的發(fā)生，其有益作用可能與預(yù)防磷酸化肌醇肽3-激酶、AKT、內(nèi)皮一氧化氮合酶信號(hào)通路下調(diào)有關(guān)[29]。研究表明RDN聯(lián)合肺靜脈隔離術(shù)可有效降低心房顫動(dòng)發(fā)生率，對(duì)于合并高血壓的患者效果更明顯。有學(xué)者提出腎動(dòng)脈外膜冷凍消融可能比經(jīng)導(dǎo)管腎去神經(jīng)化治療心律失常效果更好，這對(duì)RDN治療心房顫動(dòng)提供了新方向[30]。

2.6 左側(cè)心交感神經(jīng)切除(left cardiac sympathetic denervation，LCSD)LCSD在臨床上被廣泛用于治療各種心律失常，特別是針對(duì)β受體阻滯劑耐受或者使用植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器后出現(xiàn)多次電擊的VT/VF患者[31]。有報(bào)道顯示，LCSD在治療長(zhǎng)QT綜合征上也有良好的效果。Surman等[32]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受T1～T5左交感神經(jīng)切除術(shù)，部分或全部切除星狀神經(jīng)節(jié)治療的長(zhǎng)QT綜合征患者大部分術(shù)后沒有出現(xiàn)心律失常，同時(shí)還降低了對(duì)β受體阻滯劑的依賴性。這些研究表明T2～T5交感神經(jīng)切除術(shù)可作為長(zhǎng)QT綜合征手術(shù)治療的一種選擇。Chauhan等[33]研究發(fā)現(xiàn)心臟交感神經(jīng)鏈不同區(qū)域在傳遞心臟信號(hào)時(shí)具有不同效應(yīng)，左交感神經(jīng)鏈的尾端節(jié)段(T4～T6)具有更大的抑制心律失常發(fā)生的潛力，因此這可能成為臨床治療心功能受損更有針對(duì)性的靶點(diǎn)。心臟結(jié)節(jié)病引起的心律失常采用抗心律失常藥物治療或?qū)Ч芟诰茈y治愈，而LCSD可有效治療該類型心律失常[34]。另外，LCSD也是治療兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速的一大重要治療選擇[35]。

3 小結(jié)

心律失常種類繁多，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，心臟ANS 紊亂已被證實(shí)是誘發(fā)各種心律失常的重要機(jī)制，正是了解到心臟ANS 在心律失常中起到的關(guān)鍵作用，不少學(xué)者提出針對(duì)ANS 不同靶點(diǎn)的治療可起到治療心律失常的作用。通過干預(yù)ANS 多個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)治療心律失常的手段相信在臨床上會(huì)運(yùn)用得越來越多，相對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療和導(dǎo)管消融，這類治療手段具有治愈率更高、效果更持久、不易再次誘發(fā)的優(yōu)點(diǎn)，具有非常廣闊的臨床應(yīng)用前景。