小細(xì)胞肺癌的手術(shù)治療

□李少雷

提到小細(xì)胞肺癌的手術(shù)治療，很多人會(huì)有些疑惑：小細(xì)胞肺癌能手術(shù)治療嗎？我發(fā)表的第一篇SCI文章就是關(guān)于小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療方面的，當(dāng)年我總結(jié)了我們團(tuán)隊(duì)7年間做的59例小細(xì)胞肺癌手術(shù)的生存數(shù)據(jù)。什么？7年才做了59例小細(xì)胞肺癌手術(shù)？是的，就是這么少。本期我們來(lái)談一下小細(xì)胞肺癌的手術(shù)治療。

小細(xì)胞肺癌治療現(xiàn)狀

1968年來(lái)自美國(guó)退伍軍人肺癌研究組給小細(xì)胞肺癌界定的二分類（局限期和廣泛期）一直沿用至今。

大部分小細(xì)胞肺癌處于廣泛期，需要全身用藥?；熓撬幬镏委熤凶钪匾?、最經(jīng)典的手段，小細(xì)胞肺癌對(duì)化療也很敏感。依托泊苷（E）+順鉑（P）的EP方案是化療的一線方案，也是最好方案，沒(méi)有之一。有時(shí)醫(yī)生會(huì)根據(jù)病人的具體情況把順鉑替換成卡鉑（C），也是可以的。自2019年開始，對(duì)廣泛期小細(xì)胞肺癌推薦采用一線EC方案聯(lián)合免疫治療，免疫治療推薦藥物為atezolizumab（商品名Tecentriq），是一種PD-L1抑制劑，目前羅氏公司已經(jīng)申請(qǐng)?jiān)趪?guó)內(nèi)上市。雖然小細(xì)胞肺癌對(duì)化療敏感，但因其惡性程度高，極容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，所以預(yù)后仍然比較差。

對(duì)于局限期的小細(xì)胞肺癌（對(duì)應(yīng)的是TNM分期中的T1-4N1-3M0，I-III期），除化療外，還必須加做放療。放療在化療二個(gè)周期后進(jìn)行，且必須在五周內(nèi)完成，這是國(guó)際公認(rèn)的規(guī)范中規(guī)定的。

小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療的發(fā)展歷程

小細(xì)胞肺癌的手術(shù)治療大致分為三個(gè)階段：①第一階段（20世紀(jì)70年代以前）：對(duì)小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC） 和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）不加區(qū)分，籠統(tǒng)認(rèn)為手術(shù)是肺癌治療的首選。②第二階段（20世紀(jì)70年代至2010年），逐步認(rèn)識(shí)到手術(shù)治療并不能使小細(xì)胞肺癌患者獲益，小細(xì)胞肺癌患者接受手術(shù)的比率經(jīng)歷了上漲和下降兩個(gè)階段，但又充滿爭(zhēng)議。③第三階段（2010年以后）：認(rèn)為手術(shù)治療可使很多局限期小細(xì)胞肺癌患者獲益，甚至是部分III期患者，激發(fā)了新的爭(zhēng)議和討論，很多學(xué)者認(rèn)為有必要開展新的前瞻性研究。

其中，有幾個(gè)研究對(duì)小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療發(fā)展意義重大。1994年發(fā)表在Chest雜志上的隨機(jī)對(duì)照研究，在使用5個(gè)周期的CAV方案（環(huán)磷酰胺、多柔比星及長(zhǎng)春新堿）化療基礎(chǔ)上，將患者隨機(jī)分為手術(shù)組和非手術(shù)組，兩組患者之后均進(jìn)行胸部放療和腦部放療，共入組146例患者，手術(shù)組70例，非手術(shù)組76例，其中手術(shù)組的切除率是83%，有19%的患者達(dá)到了病理完全緩解。兩組間的中位生存期分別為15.4個(gè)月和18.6個(gè)月，并無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，整體患者的兩年生存率為20%。研究認(rèn)為，手術(shù)并不能使大部分小細(xì)胞肺癌患者獲益。幾乎是在這項(xiàng)研究之后，手術(shù)切除小細(xì)胞肺癌的病例又出現(xiàn)了大幅度減少，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)”（SEER數(shù)據(jù)庫(kù)）顯示小細(xì)胞肺癌接受手術(shù)的高峰在1990年，手術(shù)治療占47%，而受1994年研究的影響，2005年該比率下降至16%。與此同時(shí)，化放療在小細(xì)胞肺癌治療中占有主導(dǎo)地位。

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷改進(jìn)，越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)小細(xì)胞外科治療的適應(yīng)癥再次提出了質(zhì)疑，部分原因是學(xué)者們認(rèn)為其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)過(guò)于陳舊，因?yàn)樯蟼€(gè)世紀(jì)CT、PET等影像技術(shù)和縱隔鏡、EBUS-TBNA（氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下支氣管針吸活檢）等活檢技術(shù)應(yīng)用受限，導(dǎo)致疾病分期不夠準(zhǔn)確，手術(shù)的地位被低估了。另外，目前治療的小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案為依托泊苷聯(lián)合鉑類藥，其有效率可高達(dá)90%以上，1994年的那項(xiàng)研究其藥物治療仍停留在CAV方案，其有效率大約50%左右，誘導(dǎo)化療的低有效性也在一定程度上降低了手術(shù)治療的效果。

2010年Schreiber等回顧分析了1988-2002年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中的局限期小細(xì)胞肺癌的病例，共納入14,179例患者，其中手術(shù)患者863例。結(jié)果顯示，手術(shù)患者的5年生存率為34.6%，中位生存時(shí)間為28個(gè)月，非手術(shù)患者5年生存率為9.9%，中位生存時(shí)間為13個(gè)月。分層分析顯示，T1-2Nx-N0期手術(shù)患者的5年生存率為44.8%，中位生存時(shí)間42個(gè)月，而非手術(shù)患者的5年生存率為13.7%，中位生存時(shí)間15個(gè)月，兩組間差異明顯；T3-4Nx-N0期手術(shù)患者的5年生存率為26.3%，中位生存時(shí)間22個(gè)月，而非手術(shù)患者的5年生存率為9.3%，中位生存時(shí)間12個(gè)月，兩組之間同樣差距明顯。比較肺葉、肺段、全肺及非手術(shù)患者，中位生存時(shí)間分別為40個(gè)月、23個(gè)月、20個(gè)月和13個(gè)月。當(dāng)分析不同淋巴結(jié)狀態(tài)及患者預(yù)后時(shí)，N0、N1和N2患者接受手術(shù)和非手術(shù)治療的中位生存時(shí)間分別為42個(gè)月對(duì)15個(gè)月、29個(gè)月對(duì)14個(gè)月、19個(gè)月對(duì)12個(gè)月，組間均差異明顯。N0、N1患者并不能從手術(shù)聯(lián)合放療中獲益，但對(duì)于N2患者，術(shù)后放療較單純手術(shù)能明顯提高遠(yuǎn)期生存（22個(gè)月對(duì)16個(gè)月）。該研究提示：手術(shù)聯(lián)合化放療的綜合治療模式在小細(xì)胞肺癌中明顯優(yōu)于單純化放療，對(duì)于外科介入小細(xì)胞肺癌的治療有重要的指導(dǎo)意義。因?yàn)槭腔仡櫺詳?shù)據(jù)，存在很大程度上的選擇偏倚，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南并沒(méi)有基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的證據(jù)進(jìn)行治療推薦，但使人們開始重新審視手術(shù)在局限期小細(xì)胞肺癌治療中的地位。

小細(xì)胞肺癌的手術(shù)治療

盡管最高證據(jù)級(jí)別的隨機(jī)對(duì)照研究幾乎將絕大部分局限期小細(xì)胞肺癌排除在外科治療之外，但事實(shí)上仍有相當(dāng)部分的小細(xì)胞肺癌接受了手術(shù)治療，原因如下：首先，存在機(jī)會(huì)性切除，當(dāng)外周不明肺結(jié)節(jié)存在且患者全身情況可耐受手術(shù)時(shí)，包括診斷專家和內(nèi)科專家在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)建議這樣的患者在不明病理的情況下可直接進(jìn)行根治性切除，這就造成了術(shù)后病理存在小細(xì)胞肺癌的可能，而且還可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；其次，部分外科醫(yī)生堅(jiān)持認(rèn)為手術(shù)可使很多局限期小細(xì)胞肺癌獲得根治；再者，一部分小細(xì)胞肺癌為混合型腫瘤，治療前的穿刺結(jié)果沒(méi)有確診小細(xì)胞肺癌，切除后才發(fā)現(xiàn)包含了小細(xì)胞肺癌成分。

小細(xì)胞肺癌占全部肺癌病例的15%，但目前NCCN指南只推薦Ⅰ-Ⅱa期（T1-2N0M0）的小細(xì)胞肺癌可接受手術(shù)治療，而處于這樣分期的小細(xì)胞肺癌患者不足5%?；颊咴诮邮苤委熐绊毿袠?biāo)準(zhǔn)的分期評(píng)估，包括胸部和上腹部CT、腦部MRI和全身PET-CT檢查。而且在接受手術(shù)前，所有患者應(yīng)接受縱隔淋巴結(jié)的病理評(píng)估除外臨床隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病理取材手段包括縱隔鏡、EBUS-TBNA或胸腔鏡等。根治性手術(shù)推薦標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除加系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，并不推薦局部切除。推薦根治性手術(shù)患者術(shù)后接受系統(tǒng)性化療，如果存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，還需做術(shù)后同步或序貫放療。因?yàn)楦问中g(shù)后病理為T1-2N0M0（I-IIa期）的患者腦轉(zhuǎn)移概率相對(duì)比較低，對(duì)這部分患者是否行預(yù)防性腦放療尚有爭(zhēng)議。

Ⅱb-Ⅲ期小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)先給予誘導(dǎo)化療或放化療，如果療效確切，腫瘤明顯緩解，可以考慮手術(shù)，對(duì)于術(shù)后患者在輔助化放療結(jié)束后，還應(yīng)繼續(xù)給予預(yù)防性腦照射。此外，Ⅲ期患者經(jīng)誘導(dǎo)治療后如果考慮進(jìn)一步手術(shù)，術(shù)前必須再進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)病理評(píng)估，如果誘導(dǎo)治療后病變不緩解或縱隔淋巴結(jié)仍為陽(yáng)性，則應(yīng)慎重選擇手術(shù)。

小細(xì)胞肺癌手術(shù)的方式和風(fēng)險(xiǎn)需要參考非小細(xì)胞肺癌，從外科技術(shù)的角度來(lái)講，兩者類似。小細(xì)胞肺癌中央型較多見(jiàn)，較容易出現(xiàn)肺門或縱隔的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且很多患者經(jīng)過(guò)術(shù)前的化療或放化療，從難度上來(lái)說(shuō)，小細(xì)胞肺癌的手術(shù)會(huì)更難。手術(shù)一方面要滿足根治性要求，另一方面要盡可能微創(chuàng)，減少圍手術(shù)期相關(guān)并發(fā)癥。前面我們說(shuō)到NCCN指南推薦做常規(guī)的葉切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，如果腫瘤為中央型，伴有肺門轉(zhuǎn)移，必要時(shí)需行聯(lián)合肺葉甚至全肺切除。對(duì)于尚未接受系統(tǒng)化療的患者，做全肺切除需慎重，因?yàn)樾g(shù)后的低肺功能狀態(tài)往往不能耐受系統(tǒng)輔助治療，尤其是具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛在可能的患者，手術(shù)切除后如果不能耐受輔助放化療，則預(yù)后不佳。