抗肝纖維化治療的進(jìn)展與思考

王歡，吳亞云（審校）

（1 貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽(yáng)；2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng)）

0 引言

肝纖維化是臨床上病理學(xué)改變，特征是肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的大量增生和過(guò)度異常沉積，導(dǎo)致肝臟原有結(jié)構(gòu)被破壞，肝臟功能發(fā)生障礙。肝纖維化主要發(fā)生在慢性肝病的損傷修復(fù)中[1]，需引起臨床治療重視。關(guān)于如何延緩肝纖維化，進(jìn)行積極、有效的抗肝纖維化是臨床肝臟病學(xué)的重點(diǎn)內(nèi)容。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，關(guān)于肝纖維的發(fā)病機(jī)制研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展，病因治療、中醫(yī)藥等在抗肝纖維化治療中取得非常好的效果[2]。

1 抗肝纖維化治療的重要性

肝纖維化的疾病最終進(jìn)展是肝硬化或肝癌，生理表現(xiàn)特點(diǎn)是肝細(xì)胞功能減退或喪失、門(mén)靜脈高壓，導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血或腹水等嚴(yán)重失代償期表現(xiàn)[3]，對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅。肝硬化的后期治療費(fèi)用高，顯著高于慢性肝病的治療，會(huì)對(duì)患者家庭造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此阻止肝纖維化進(jìn)展或積極進(jìn)行抗肝纖維化治療具有重要價(jià)值[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)慢性肝病患者實(shí)施抗病毒藥物治療時(shí)，患者的臨床癥狀表現(xiàn)明顯改善，機(jī)體出現(xiàn)生化學(xué)與病毒學(xué)應(yīng)答，部分患者的肝纖維化消退。有效開(kāi)展抗乙型感染病毒治療不僅能夠發(fā)揮抗肝纖維化的效果，同時(shí)表明肝纖維化在一定程度上是可逆的[5]。

臨床上對(duì)慢性乙型肝炎的抗病毒治療長(zhǎng)期隨訪時(shí)，發(fā)現(xiàn)抗病毒治療效果雖然顯著，但不能代替抗肝纖維化的治療，對(duì)肝纖維化的抑制作用有限[6]。研究恩替卡韋等藥物在抗肝纖維化治療中發(fā)現(xiàn)，患者一年后改善率約為35%。而初次抗病毒治療效果好的患者在長(zhǎng)期服用后，仍存在肝纖維化未改善的情況；或是在控制病毒較好的情況下，肝纖維化持續(xù)進(jìn)展。其原因分析如下：①肝星狀細(xì)胞一旦活化后，可分泌多種細(xì)胞因子保持持續(xù)活化[7]；②肝纖維化導(dǎo)致肝臟微環(huán)境受損發(fā)生變化，如肝組織炎性細(xì)胞遷徙等，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞、基質(zhì)間產(chǎn)生復(fù)雜的病理性變化[8]。③肝內(nèi)血管異?；蚋渭?xì)胞凋亡等。因此，在當(dāng)前臨床上對(duì)抗肝炎病毒治療效果顯著的情況下，依然要重視抗肝纖維化的治療[9]。

2 抗肝纖維化治療有希望靶點(diǎn)

信號(hào)通路、細(xì)胞是抗肝纖維化治療的靶點(diǎn)，HSC/MFB可參與肝纖維化形成，是關(guān)鍵細(xì)胞，可促進(jìn)患者纖維化，主要靶點(diǎn)包括：活化HSC 逆轉(zhuǎn)過(guò)程；促纖維化形成細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子以及其他介質(zhì)；纖維化降解期間，促進(jìn)、逆轉(zhuǎn)均存在纖維化；招募非HSC 來(lái)源細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及HSC 活化等。

臨床實(shí)踐證實(shí)，在骨髓衍生循環(huán)纖維細(xì)胞中以及門(mén)脈周圍或者血管周圍成纖維細(xì)胞中，均存在MFB，在患者慢性肝損傷時(shí)期，可以從血流中被招募，到達(dá)患者肝臟，或者經(jīng)由患者肝臟上皮，通過(guò)EMT。

3 肝纖維化的臨床診斷進(jìn)展

3.1 病理組織評(píng)分

肝組織病理是當(dāng)前臨床上診斷肝纖維化的標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)方法主要有Knodell 評(píng)分系統(tǒng)、Ishak 纖維化細(xì)分評(píng)分系統(tǒng)、Metavir 評(píng)分系統(tǒng)、NASH 肝纖維化評(píng)分等。這些評(píng)分系統(tǒng)的發(fā)展增加了臨床治療對(duì)肝纖維化的認(rèn)知，但依賴于病理專家的主觀經(jīng)驗(yàn)。病理定量客觀評(píng)價(jià)發(fā)展屬于客觀診斷方式，通過(guò)全組織片病理數(shù)字掃描、圖像分析定量肝組織膠原面積等，特別是測(cè)量、計(jì)算肝組織中多種膠原特征性參數(shù)值，如長(zhǎng)寬、膠原位置、交聯(lián)和形態(tài)等，可精準(zhǔn)反應(yīng)肝纖維化的程度。同時(shí)，量化模型也為藥效評(píng)價(jià)提供可靠、可重復(fù)、準(zhǔn)確性高的手段[10]。

3.2 非創(chuàng)診斷方式

主要分為血清生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)和物理方式。血清肝纖維化標(biāo)志物指的是與膠原代謝密切相關(guān)的直接標(biāo)志物，如基質(zhì)金屬蛋白酶、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原蛋白等；間接標(biāo)志物有球蛋白、血小板計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肝珠蛋白等。針對(duì)乙型肝炎、丙型肝炎等不同病因所致的肝纖維化診斷主要采用指標(biāo)優(yōu)化組合診斷方式，保證確診率。物理方式為肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)、磁共振彈性成像等，可輔助肝纖維化的診斷和療效評(píng)價(jià)。

3.3 病理機(jī)制

①主動(dòng)增生。臨床研究對(duì)肝星狀細(xì)胞成功分離培養(yǎng)，表明肝星狀細(xì)胞活化和大量分泌細(xì)胞外基質(zhì)是肝纖維化主動(dòng)形成的過(guò)程。②個(gè)性特點(diǎn)。不同病因的纖維化在發(fā)病機(jī)制和形態(tài)特點(diǎn)上存在差異。原發(fā)性硬化性膽管纖維化主要圍繞匯管區(qū)，NASH 纖維增生多發(fā)生在肝腺泡Ⅲ區(qū)。③局部變化造成整體影響。肝纖維化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在發(fā)展或消退階段均影響著整個(gè)肝纖維化的微環(huán)境。

4 中醫(yī)藥抗肝纖維化治療進(jìn)展

中醫(yī)藥在抗纖維化治療中主要分為經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、實(shí)驗(yàn)探索和循證醫(yī)學(xué)三個(gè)階段。前期經(jīng)驗(yàn)總結(jié)主要以治肝、治腎、治脾為主，主要原則有清熱解毒、疏肝理氣、疏肝健脾、清潔化濕、滋補(bǔ)肝腎等[11]。實(shí)驗(yàn)探索的治療方法主要有鱉甲軟肝片、大小柴胡湯、復(fù)方861 等，發(fā)現(xiàn)活血類藥物具有一定的抗纖維化作用。隨著現(xiàn)代臨床試驗(yàn)研究，抗纖維化中西醫(yī)結(jié)合治療指南建立抗HBV 病因治療和中藥抗纖維化治療。

中成藥的治療效果：

（1）扶正化瘀膠囊

扶正化瘀膠囊的藥物成分有丹參、桃仁、發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉、五味子、松花粉和絞股藍(lán)等，可發(fā)揮養(yǎng)肝、祛瘀、活血等功效，在乙型肝炎纖維化治療中效果良好[12]。通過(guò)隨機(jī)分組對(duì)照設(shè)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)扶正化瘀膠囊治療后，扶正化瘀組肝纖維化逆轉(zhuǎn)率高，顯著優(yōu)于對(duì)照組。

（2）復(fù)方鱉甲軟肝片

主要成分有赤芍、莪術(shù)、三七、鱉甲、紫河車、黃芪、板藍(lán)根和連翹等，可發(fā)揮益氣、養(yǎng)血、化瘀、散毒、軟堅(jiān)散結(jié)等功效[13]。研究發(fā)現(xiàn)，采用復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎纖維化，可顯著改善肝組織的炎性癥狀和纖維化程度，促進(jìn)HSC 凋亡，降低活化HSC 的數(shù)量[14]。

（3）安絡(luò)化纖丸

主要成分是水蛭、三七、僵蠶、白術(shù)、地龍、牡丹皮、瓦楞子、雞內(nèi)金、生麥芽和水牛角濃縮粉等[15]。研究發(fā)現(xiàn)，安絡(luò)化纖丸在乙型肝炎后肝硬化治療中也發(fā)揮了非常好的治療效果[16]。

（4）復(fù)方861

主要成分是黃芪、單身、陳皮、香附和雞血騰等，共含有10 味中藥，共同發(fā)揮疏肝理氣、活血化瘀和柔肝養(yǎng)血等功效[17]。對(duì)照分析復(fù)方861 合劑治療乙型肝炎與早期肝硬化疾病的治療效果，通過(guò)病理組織檢驗(yàn)對(duì)比證實(shí)治療有效。

5 抗肝纖維化治療發(fā)展思考

從上文研究論述發(fā)現(xiàn)，抗肝纖維化的中醫(yī)藥治療已經(jīng)取得顯著進(jìn)展，但仍然存在較多問(wèn)題，如缺少FDA 所批準(zhǔn)的肝纖維化治療藥物；中醫(yī)藥抗肝纖維化的作用缺少國(guó)外認(rèn)同；中藥質(zhì)量控制等。因此在未來(lái)發(fā)展中，需研究質(zhì)量穩(wěn)定、療效好的新型中藥產(chǎn)品，需滿足以下因素。

5.1 藥物靶標(biāo)

當(dāng)前肝纖維化病例機(jī)制關(guān)注影響HSC 活性的細(xì)胞信號(hào)通路，藥物靶標(biāo)主要為信號(hào)通路的活性分子。單一靶點(diǎn)對(duì)復(fù)雜纖維化的作用有限，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵藥物靶標(biāo)可促進(jìn)病理機(jī)制研究的發(fā)展。藥物靶標(biāo)的研究過(guò)程符合HSC 活化的主動(dòng)增生，重視實(shí)質(zhì)細(xì)胞的增值和分化，同時(shí)也要重視血管管腔功能。

5.2 評(píng)價(jià)方法

疾病治療的目的是改善患者預(yù)后，改善肝功能，減少肝硬化并發(fā)癥等。肝纖維化非創(chuàng)傷診斷進(jìn)展迅速，但受敏感性和特異性等因素影響，病理仍然是確診金標(biāo)準(zhǔn)。門(mén)靜脈壓力是患者肝纖維化功能的重要表現(xiàn)，測(cè)定門(mén)靜脈壓力梯度可觀察壓力變化，或是胃鏡下觀察胃底靜脈曲張程度了解變化。肝纖維化的進(jìn)展可發(fā)生肝硬化失代償，出現(xiàn)腹水、上消化道出血、肝癌等癥狀，降低生存質(zhì)量。中醫(yī)治療的癥候改善也是治療的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)[18]。

5.3 成分復(fù)方

中醫(yī)藥抗肝纖維化治療主要為經(jīng)驗(yàn)處方，少部分為中成藥，因此處方缺少嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)[19]。中藥藥材的產(chǎn)地、炮制、加工等影響中藥穩(wěn)定性，因此中成藥的療效需不斷證實(shí)。中藥復(fù)方機(jī)制清楚，質(zhì)控明確，療效肯定，可作為新型抗肝纖維化復(fù)方的研究方向[20]。

綜合以上得出，研究抗肝纖維化治療的進(jìn)展，從抗肝纖維化治療的重要性、抗肝纖維化治療有希望靶點(diǎn)以及肝纖維化的臨床診斷進(jìn)展、抗肝纖維化治療發(fā)展等方面，加深思考，有助于臨床開(kāi)展抗肝纖維化治療，在更加了解患者所患疾病基礎(chǔ)上，從中醫(yī)角度，為患者提供多種對(duì)癥治療方案，實(shí)現(xiàn)明顯提高患者治療效果的目的。