外源性過敏性肺泡炎發(fā)病機(jī)制及診治

劉曉虎，任建平，任茂，韓丙超，王天軼

（中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第980醫(yī)院（白求恩國(guó)際和平醫(yī)院）呼吸內(nèi)科，河北 石家莊 050082）

0 引言

外源性過敏性肺泡炎是一種肺部疾病，需在早期進(jìn)行及時(shí)的診斷，并采取針對(duì)性的治療，以改善患者的疾病癥狀，有效抑制疾病的發(fā)生發(fā)展。鑒于此，本研究對(duì)外源性過敏性肺泡炎發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)行綜述。

1 外源性過敏性肺泡炎的發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳原因。由于機(jī)體與變應(yīng)原的接觸強(qiáng)度發(fā)生變化，易引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)免疫反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)外源性過敏性肺泡炎。接觸相同變應(yīng)原后，約10%左右的患者會(huì)并發(fā)外源性過敏性肺泡炎，提示遺傳易感性在外源性過敏性肺泡炎的發(fā)生中起到重要的作用。張威等的研究中報(bào)道[1]，3例慢性外源性過敏性肺泡炎患者是端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶突變的攜帶者。因此，以上研究說明外源性過敏性肺泡炎可能對(duì)肺纖維化產(chǎn)生遺傳易感性。

1.2 環(huán)境因素。外源性過敏性肺泡炎患者中，易感個(gè)體在含有放線菌、真菌孢子、動(dòng)植物蛋白質(zhì)細(xì)菌及某些化學(xué)物質(zhì)等具有抗原性的物質(zhì)中，會(huì)引發(fā)外源性過敏性肺泡炎疾病。然而抗原的暴露形式對(duì)外源性過敏性肺泡炎患者的預(yù)后具有較大的影響，長(zhǎng)期暴露于小劑量的抗原環(huán)境中，會(huì)增加慢性外源性過敏性肺泡炎的發(fā)生幾率。

1.3 免疫反應(yīng)因素

1.3.1 免疫I型過敏反應(yīng)：李矢云等的研究報(bào)告顯示[2]，外源性過敏性肺泡炎患者中的飼鴿者對(duì)鴿抗原出現(xiàn)潮紅癥狀，一些患者與鴿抗原激發(fā)物接觸后會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生哮喘等問題。過敏性肺泡炎的易感人群主要為農(nóng)民群體，該部分發(fā)病人群的支氣管肺泡灌洗液和肺組織中的肥大細(xì)胞顯著增多，且呈現(xiàn)出脫顆粒形態(tài)，少數(shù)患病人群的體內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多。說明免疫Ⅰ型反應(yīng)極可能參與了外源性過敏性肺泡炎疾病的發(fā)病，但特應(yīng)性體質(zhì)者的中發(fā)病率并未增加。

1.3.2 免疫Ⅱ型過敏反應(yīng)：張維等的研究中曾報(bào)道[3]，在外源性過敏性肺泡炎的農(nóng)民發(fā)病群體的支氣管壁中發(fā)現(xiàn)了放線菌的抗原和免疫球蛋白補(bǔ)體，在肺組織中還找到單核細(xì)胞，因此可以認(rèn)為，由于抗原的因素，將農(nóng)民發(fā)病群體肺泡內(nèi)的巨噬細(xì)胞及其旁路的補(bǔ)體途徑激活，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。

1.3.3 免疫Ⅲ 型過敏反應(yīng)：外源性過敏性肺泡炎患者處在急性發(fā)作期時(shí)，機(jī)體肺泡上皮細(xì)胞表面出現(xiàn)了大量的免疫復(fù)合物，機(jī)體無(wú)法將這些免疫復(fù)合物及時(shí)、完全清除時(shí)，其會(huì)利用經(jīng)典途徑使補(bǔ)體被激活，并致使中性粒細(xì)胞趨化。免疫復(fù)合物所介導(dǎo)的炎性反應(yīng)會(huì)引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)急性肺損傷，若無(wú)法及時(shí)清除炎性細(xì)胞中的單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，會(huì)將免疫復(fù)合物的補(bǔ)體系統(tǒng)激活，從而導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，再一次將機(jī)體的炎癥反應(yīng)激活，使炎癥因子在機(jī)體肺泡內(nèi)聚集，進(jìn)而對(duì)肺組織造成損傷。可見，隨著疾病的不斷發(fā)展，T 細(xì)胞所介導(dǎo)的Ⅲ型過敏反應(yīng)占據(jù)了主導(dǎo)地位，引發(fā)肉芽腫及肺間質(zhì)纖維化等。

1.3.4 免疫Ⅳ型超敏反應(yīng)：慢性外源性過敏性肺泡炎患者在病情發(fā)作時(shí)，其肺泡內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量劇增，肺部出現(xiàn)肉芽腫增生，這些反應(yīng)均與 Ⅳ型超敏反應(yīng)具有一定的相關(guān)性。慢性及亞急性外源性過敏性肺泡炎的發(fā)作原因主要是為T 細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫應(yīng)答使得T 淋巴細(xì)胞的遷移數(shù)量增加，且發(fā)展成為特征性的T 細(xì)胞性肺泡炎，T淋巴細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞均會(huì)對(duì)影響患者肺部的免疫反應(yīng)?？梢姡粜统舴磻?yīng)與外源性過敏性肺泡炎的發(fā)生密切相關(guān)。

1.4 基因調(diào)節(jié)因素。在外源性過敏性肺泡炎患者的支氣管肺泡灌洗液中，T淋巴細(xì)胞在外源性過敏性肺泡炎患病人群的支氣管肺泡灌洗液中顯著升高，由于T 淋巴細(xì)胞會(huì)影響有絲分裂原的增殖性反應(yīng)，T淋巴細(xì)胞的數(shù)量與其細(xì)胞活化、聚集、細(xì)胞增殖均密切相關(guān)。此外，在外源性過敏性肺泡炎患者支氣管肺泡灌洗液中，炎性細(xì)胞凋亡信號(hào)受體基因的表達(dá)在肺泡巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞中增多，說明凋亡受體基因可能參與了外源性過敏性肺泡炎患者機(jī)體的局部免疫反應(yīng)。

2 外源性過敏性肺泡炎的診斷

2.1 病理診斷。外源性過敏性肺泡炎急性期的常見病理表現(xiàn)為肺泡、肺間質(zhì)顯示出淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象，巨噬細(xì)胞胞漿呈空泡樣變化，在患者的肺泡腔內(nèi)能夠見到較多滲出物，肺泡毛細(xì)血管可見出血管炎癥狀，支氣管壁可見抗原及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并對(duì)管壁造成了破壞。在外源性過敏性肺泡炎亞急性期的肺泡腔內(nèi)能夠見到非干酪性肉芽腫，慢性期病理表現(xiàn)為肉芽腫持續(xù)存在，且主要癥狀為肺間質(zhì)纖維化，并伴隨鄰近區(qū)域出現(xiàn)不規(guī)則肺氣腫，其中上肺葉最易出現(xiàn)肺氣腫。

2.2 臨床表現(xiàn)診斷。外源性過敏性肺泡炎的臨床分型包括三種，分別為急性外源性過敏性肺泡炎、亞急性外源性過敏性肺泡炎、慢性外源性過敏性肺泡炎，其中：①急性外源性過敏性肺泡炎：急性外源性過敏性肺泡炎患者與過敏原接觸后，在短時(shí)間內(nèi)即可發(fā)病，體格檢查時(shí)聞及雙肺底存在濕啰音，臨床表現(xiàn)癥狀可在短時(shí)間內(nèi)逐漸緩解。急性期的外源性過敏性肺泡炎患者CT 典型變化為彌漫性邊界變得模糊、小葉中心有結(jié)節(jié)、磨玻璃樣密度明顯升高等。②亞急性外源性過敏性肺泡炎：亞急性外源性過敏性肺泡炎是由于反復(fù)低水平的接觸過敏原而引發(fā)的疾病，亞急性的發(fā)病通常較隱匿，且病程較長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)為的咳嗽、呼吸困難逐漸加重，發(fā)熱癥狀逐漸緩解。亞急性外源性過敏性肺泡炎CT變化為病灶邊界越來(lái)越清晰，局限性小葉間隔增厚，并伴有氣道陷閉塞征等。③慢性外源性過敏性肺泡炎：該病是由于患者與低水平過敏原持續(xù)接觸，進(jìn)而引起患者發(fā)病，臨床癥狀為患者出現(xiàn)進(jìn)行性的呼吸困難、干咳等，且與進(jìn)行性纖維化相關(guān)，臨床表現(xiàn)與纖維化非特異性及特發(fā)性肺纖維化很難區(qū)分。慢性期外源性過敏性肺泡炎主要為彌漫性間質(zhì)纖維化，晚期會(huì)發(fā)展成為“蜂窩肺”。

3 外源性過敏性肺泡炎的治療方案

外源性過敏性肺泡炎的治療措施常為減少與過敏原的接觸頻率、避免進(jìn)入到過敏源環(huán)境中，還可采取激素療法。

3.1 減少接觸過敏原治療。外源性過敏性肺泡炎的首選療法為減少與過敏原物質(zhì)的接觸，對(duì)生活環(huán)境中的過敏源進(jìn)行干預(yù)，在日常生活、工作中需注意采取防塵和通風(fēng)措施，定期對(duì)自身的生活場(chǎng)地及工作場(chǎng)地進(jìn)行深度的打掃和消毒。對(duì)于工作需要必須接觸過敏源者，應(yīng)告知其盡可能減少與過敏原接觸；從事飼養(yǎng)禽畜工作者，需保持飼養(yǎng)場(chǎng)所環(huán)境干凈，對(duì)家禽畜類的糞便進(jìn)行及時(shí)的處理，保持濕化器及空調(diào)系統(tǒng)中水的清潔度，避免發(fā)生污染。

3.2 激素治療。目前，激素療法是治療外源性過敏性肺泡炎的主要藥物手段，當(dāng)脫離過敏原后仍無(wú)法完全恢復(fù)者，需全身性的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。對(duì)于急性發(fā)病患者出現(xiàn)肺部滲出或低氧血癥時(shí)，需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素實(shí)施急救治療，以減輕免疫炎癥反應(yīng)，促使纖維化病灶吸收。焦琳等的研究數(shù)據(jù)顯示[4]，急性外源性過敏性肺泡炎患者應(yīng)用潑尼松治療的效果優(yōu)于對(duì)照組，患者的肺功能改善情況更優(yōu)，擴(kuò)散能力更佳。因此，采取糖皮質(zhì)激素治療的效果較佳，可抑制炎癥反應(yīng)，改善病情[5-7]。

3.3 免疫抑制劑治療。對(duì)于慢性發(fā)病患者，可使用免疫抑制劑類藥物行輔助治療，如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等[8]，此類藥物能夠治療因自身免疫所引發(fā)的肺部癥狀，治療外源性過敏性肺泡炎的效果明顯。王少飛等的研究中[9]，8例外源性過敏性肺泡炎使用利妥昔單抗治療后，9例行肺功能檢查表現(xiàn)為病情穩(wěn)定和病情改善，其中1例患者表現(xiàn)出病情加重甚至惡化。

3.4 肺移植治療。對(duì)外源性過敏性肺泡炎患者需盡早進(jìn)行肺移植評(píng)估，以提高其中期生存率。羅本濤等的研究數(shù)據(jù)顯示[10]，外源性過敏性肺泡炎患者經(jīng)移植后的1、3、5 年的存活率分別為 96%、90% 、89%[11-12]。

4 結(jié)論

外源性過敏性肺泡炎的發(fā)病因素有遺傳因素、環(huán)境因素、免疫反應(yīng)因素、基因調(diào)節(jié)等，臨床表現(xiàn)特異性低，影像學(xué)表現(xiàn)多樣，需結(jié)合病理診斷，確診后采取相應(yīng)措施治理，以改善患者預(yù)后。