肝動(dòng)脈栓塞化療治療肝癌合并門靜脈癌栓的研究進(jìn)展

喻安琪，楊繼元

長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，湖北 荊州4340000

肝細(xì)胞肝癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年約749 000例的新發(fā)病例，將近745 000例患者死亡[1]，35%～50%的肝癌患者可發(fā)生門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）[2]，其中15%～30%的患者確診時(shí)已經(jīng)累及門靜脈主干，PVTT的出現(xiàn)是導(dǎo)致肝癌患者預(yù)后不良的重要因素，增加了門靜脈壓力，加重了食管靜脈曲張破裂出血，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞入血[3]，根據(jù)巴塞羅那肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)，肝癌合并PVTT屬于進(jìn)展期，巴塞羅那指南推薦，索拉非尼為唯一的一線治療方案[4]，但索拉非尼單用的療效欠佳。SHARP研究顯示，與安慰劑組相比，索拉非尼單用治療晚期肝癌（包括大血管浸潤(rùn)和肝外轉(zhuǎn)移）患者中位生存期延長(zhǎng)了2.8個(gè)月[5]；亞太研究數(shù)據(jù)顯示，索拉非尼組患者中位生存期僅延長(zhǎng)了2.3個(gè)月[6]，Kim等[7]研究顯示，合并PVTT的晚期肝癌患者單用索拉非尼治療的中位生存期不足5個(gè)月。近年來(lái)，對(duì)肝癌合并PVTT的治療取得了一些進(jìn)展，如外科手術(shù)切除、肝臟移植、肝經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放療、免疫治療、經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）等治療方法均可提高合并PVTT的晚期肝癌患者的生存率，本文主要對(duì)TACE及基于TACE的綜合治療的臨床進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PVTT的分型及形成機(jī)制

PVTT分型對(duì)治療方法的選擇至關(guān)重要，目前，臨床常用的分型方法包括日本的VP分型[8]和中國(guó)的程氏分型[9]，日本的VP分型依據(jù)癌栓累及的門靜脈分支情況，分為以下四型：①VP1型，癌栓累及門靜脈的二級(jí)分支遠(yuǎn)端（無(wú)直接侵犯）；②VP2型，直接侵犯二級(jí)分支；③VP3型，一級(jí)分支存在癌栓；④VP4型，癌栓侵犯門靜脈主干。中國(guó)學(xué)者大多采用程氏分型，該分型系統(tǒng)依據(jù)癌栓的生長(zhǎng)特征分為以下五型：①I0型，鏡下癌栓；②I型，癌栓累及二級(jí)及二級(jí)以上門靜脈分支，該類型合并了VP1和VP2型；③Ⅱ型，癌栓累及一級(jí)門靜脈分支，相當(dāng)于VP3型；④Ⅲ型，癌栓累及門脈主干；⑤Ⅳ型，癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈。本文據(jù)此分型也明確了PVTT的手術(shù)指征，即I型與Ⅱ型患者適合手術(shù)治療，Ⅲ型慎選手術(shù)，Ⅳ型患者禁忌手術(shù)治療，同時(shí)也推薦了PVTT的介入治療指征[10]。

PVTT的形成涉及機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)、解剖學(xué)、內(nèi)在分子機(jī)制等多種因素，門靜脈無(wú)靜脈瓣，血流緩慢，而多數(shù)肝癌患者多合并肝硬化，導(dǎo)致門靜脈血流處于高動(dòng)力狀態(tài)，形成的動(dòng)靜脈瘺進(jìn)一步促進(jìn)了門靜脈回流，促進(jìn)了癌栓的形成。

2 TACE

根據(jù)巴塞羅那指南，肝癌合并門靜脈癌栓的患者一線治療方案為索拉非尼，但療效不甚理想，目前，TACE治療廣泛應(yīng)用于臨床上程氏分型I、Ⅱ型和部分Ⅲ型的患者。歐洲肝病協(xié)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）推薦，將TACE作為巴塞羅那分期B期，即多發(fā)結(jié)節(jié)、肝功能Child-Pugh A級(jí)和一般健康狀態(tài)評(píng)分0級(jí)患者的一線治療方案[11]。結(jié)合中國(guó)的具體國(guó)情及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，依據(jù)患者的一般情況、肝腫瘤情況及肝功能情況，建立中國(guó)肝癌的分期方案（China liver cancer staging，CNLC），推薦TACE作為CNLCⅡb期及Ⅲa期的一線治療方案[12]。

研究顯示，與手術(shù)切除相比，程氏I～Ⅱ型的患者接受TACE的預(yù)后更好[13]。TACE抗腫瘤機(jī)制在于通過(guò)減少栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}的血供，從而減小腫瘤的體積來(lái)改善預(yù)后。PVTT在一定程度上會(huì)影響肝臟的血供，而TACE治療進(jìn)一步阻斷了肝動(dòng)脈的供血，常導(dǎo)致缺血相關(guān)性肝衰竭[14]。TACE治療的有效性與肝動(dòng)脈對(duì)癌栓的供血程度密切相關(guān)[15]。對(duì)于肝功能不佳的PVTT患者，TACE治療會(huì)阻斷肝臟的血供從而進(jìn)一步損傷肝功能，并可能造成肝衰竭。因此，臨床對(duì)多發(fā)結(jié)節(jié)的肝癌患者在肝功能良好的情況下才建議行TACE治療。

Xue等[16]的Meta分析觀察了1601例合并門靜脈癌栓形成的肝癌患者，與支持治療組相比，TACE治療組具有更優(yōu)的6個(gè)月及1年生存率，特別是對(duì)于肝功能Chlid分級(jí)為I～Ⅱ級(jí)的患者。對(duì)于程氏I型的患者，TACE治療組患者的中位生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)癥支持治療組患者（19個(gè)月vs4個(gè)月）；程氏Ⅱ型（11個(gè)月vs1.43月）、程氏Ⅲ型（7.1個(gè)月vs1.3個(gè)月）和Ⅳ型（4個(gè)月vs1個(gè)月）患者接受TACE治療的中位生存期也明顯長(zhǎng)于對(duì)癥支持治療組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）[17]。

一項(xiàng)對(duì)PVTT患者進(jìn)行TACE治療時(shí)發(fā)生的不良事件的研究結(jié)果顯示，最主要的3級(jí)不良事件為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）的升高，發(fā)生率分別為54.5%和69.7%，而血小板減少、低鈉血癥及白細(xì)胞減少等不良事件發(fā)生率較低[18]。

由此可見(jiàn)，TACE治療對(duì)于程氏I～Ⅱ型且肝功能良好患者的臨床療效較好，且發(fā)生的不良事件風(fēng)險(xiǎn)較低，但單一的TACE治療多數(shù)情況下療效欠佳，而基于TACE的綜合治療方案對(duì)肝癌合并PVTT患者的生存獲益更大。

2.1 TACE聯(lián)合索拉非尼

Yu和Kim[19]比較TACE治療與單一索拉非尼治療巴塞羅那分期C期的肝癌患者，結(jié)果顯示，接受TACE治療患者的中位生存期高于單一接受索拉非尼治療的患者（9.2個(gè)月vs7.4個(gè)月），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.377），但接受TACE治療患者的不良事件發(fā)生率更高（30.0%vs17.0%）。因此，單一TACE治療并未表現(xiàn)出治療優(yōu)勢(shì)，而TACE聯(lián)合索拉非尼，可以達(dá)到互補(bǔ)的作用，TACE治療導(dǎo)致的組織缺氧可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的釋放從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，但索拉非尼具有抗血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[20]。Liu等[21]的Meta分析比較TACE聯(lián)合索拉非尼與單一TACE對(duì)肝癌的治療效果，結(jié)果顯示，接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療患者的無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，但總生存期無(wú)明顯差異。一項(xiàng)Ⅱ期START臨床研究顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼治療PVTT患者的預(yù)后良好，3年總生存率為86.1%，且不良事件的發(fā)生率較低[22]。一項(xiàng)回顧性研究表明，TACE聯(lián)合索拉非尼比單一TACE或單一索拉非尼治療的總生存期及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間更長(zhǎng)[23]。

2.2 TACE聯(lián)合放療

多數(shù)程氏分型為Ⅲ～Ⅳ型的患者已經(jīng)失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，且單一TACE或索拉非尼單藥治療的預(yù)后均不理想。一項(xiàng)前瞻性研究納入了90例肝癌合并PVTT患者，隨機(jī)分為TACE聯(lián)合放療組（n=45，TACE治療6周1次；第1次放療于TACE后3周內(nèi)開(kāi)始，最大劑量45 Gy，分割劑量2.5～3.0 Gy）和索拉非尼組（n=45），隨訪結(jié)果表明，TACE聯(lián)合放療組患者的應(yīng)答率、中位無(wú)進(jìn)展生存期及中位生存期均明顯高于索拉非尼組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

Kim等[24]的研究中，639例合并PVTT的肝癌患者接受TACE聯(lián)合放療為一線治療方案，其中353例患者為程氏Ⅲ～Ⅳ型，中位生存期為10.7個(gè)月，1年生存率為46.5%，2年生存率為23.9%。

在一項(xiàng)關(guān)于肝癌合并PVTT的最佳放療方法的研究中[25]，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的PVTT患者，TACE聯(lián)合放療為有效的治療方案，且在對(duì)合并PVTT的肝癌患者選擇放療方法時(shí)，當(dāng)無(wú)法同時(shí)兼顧原發(fā)腫瘤灶和PVTT時(shí)，可僅對(duì)PVTT進(jìn)行放療。Li等[26]的研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，體外放療聯(lián)合TACE治療時(shí)，先體外放療的療效優(yōu)于先TACE且對(duì)肝功能的影響較小。陳云萍等[27]的研究納入了85例原發(fā)性肝癌合并PVTT的患者，經(jīng)TACE治療后接受γ射線三維適形放療，原發(fā)灶腫瘤近期有效率、癌栓有效率及總生存期均明顯升高。表明三維適形放療可使癌栓縮小或消失，降低門靜脈壓力，改善肝功能，提高肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存期。因此，對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的PVTT患者，TACE聯(lián)合放療可作為一線治療方案，且在無(wú)法兼顧原發(fā)腫瘤灶時(shí)，可對(duì)門靜脈癌栓進(jìn)行單一放療。放療放射的選擇有多種，尚需要更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)選擇合適的方法及適宜的劑量以尋求更佳的治療方案。

2.3 TACE聯(lián)合內(nèi)放射治療

目前，內(nèi)放射治療已廣泛應(yīng)用于臨床，特別是針對(duì)乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌合并PVTT的患者。Huang等[28]的研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合131I粒子植入治療乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌合并PVTT患者的中位生存期明顯長(zhǎng)于接受單一TACE治療的患者（11個(gè)月vs7.5個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。Yuan等[29]的Meta分析納入了1251例肝癌合并PVTT的患者，其中591例患者接受TACE聯(lián)合125I粒子植入治療，對(duì)照組的507例患者僅接受單一的TACE治療，結(jié)果顯示，125I粒子植入治療改善了PVTT患者的總生存期，并降低了門靜脈壓力和死亡風(fēng)險(xiǎn)，且不良反應(yīng)小，患者容易耐受。

2.4 術(shù)后輔助TACE治療

目前，手術(shù)切除肝實(shí)質(zhì)性腫瘤的同時(shí)切除癌栓是PVTT可行的治療方法，但術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高，成為了治療的難點(diǎn)。研究顯示，選取不同的手術(shù)方法，PVTT術(shù)后復(fù)發(fā)率均超過(guò)50%[30]，因此，單一手術(shù)治療，復(fù)發(fā)率較高，生存率較低。Peng等[31]的前瞻性研究中，將104例肝癌合并PVTT患者隨機(jī)分為術(shù)后輔助性TACE組（n=51）及對(duì)照組（n=53），結(jié)果顯示，術(shù)后輔助性TACE組患者的5年生存率為21.5%，明顯高于對(duì)照組的8.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）。Liu等[32]對(duì)肝癌合并PVTT手術(shù)患者進(jìn)行了多因素的Cox回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)后輔助TACE的保護(hù)作用與PVTT的浸潤(rùn)程度呈正比，PVTT浸潤(rùn)程度越深，TACE的保護(hù)作用越強(qiáng)，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更低，尤其是涉及門靜脈左支、右支和主干癌栓的患者。

2.5 TACE聯(lián)合射頻消融

TACE的抗腫瘤機(jī)制在于通過(guò)阻斷腫瘤供血?jiǎng)用}減少腫瘤血供，從而縮小腫瘤體積來(lái)改善預(yù)后。PVTT在一定程度上可影響肝臟的血供，TACE治療會(huì)進(jìn)一步阻斷肝動(dòng)脈的供血，常導(dǎo)致缺血相關(guān)性的肝衰竭[33]，從而限制了TACE的治療范圍，但Giorgio等[34]的一項(xiàng)回顧性研究表明，射頻消融治療可以提高門靜脈癌栓的再通率，從而改善了肝組織的血供，彌補(bǔ)了TACE治療的不足。Long等[35]的一項(xiàng)前瞻性性研究共納入了114例肝癌合并PVTT患者，觀察組患者接受TACE聯(lián)合射頻消融治療，對(duì)照組患者接受單一TACE治療，結(jié)果表明，觀察組患者的1、3年生存率分別為48%和23%，而對(duì)照組患者分為為33%和0%；觀察組患者的中位生存期為13.5個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組患者的9.5個(gè)月。

3 小結(jié)與展望

TACE是肝癌合并PVTT患者的一種有效治療方法，特別是程氏分型I～Ⅱ型且肝功能良好的患者。但因TACE可阻斷門靜脈血供，減少肝臟供血，且可導(dǎo)致組織缺氧從而促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的釋放，多數(shù)情況下治療范圍的選擇會(huì)比較局限。此時(shí)，基于TACE的綜合治療方法在很大程度上提高了TACE治療的有效性且擴(kuò)大了TACE治療的范圍。TACE聯(lián)合索拉非尼治療具有互補(bǔ)作用，聯(lián)合放射治療可作為程氏Ⅲ～Ⅳ型患者的一線治療方案，在與三維調(diào)強(qiáng)適形放療及內(nèi)放射治療聯(lián)合時(shí)也均表現(xiàn)出了較好的臨床療效，PVTT術(shù)后的TACE治療有效降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率，聯(lián)合射頻消融治療時(shí)，可以改善肝臟的血供。未來(lái)可進(jìn)一步開(kāi)展多中心的綜合治療，根據(jù)癌栓分型、患者的肝功能狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)條件、預(yù)期生存時(shí)間等多因素選擇更加個(gè)體化且合理的治療方案。