肺結(jié)核免疫治療的研究現(xiàn)狀

包晶晶，高飛

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特）

0 引言

肺結(jié)核為全球性流行疫病[1]，對(duì)機(jī)體的危害呈緩慢進(jìn)展型，且疾病潛伏期較長(zhǎng)，加之人們對(duì)疾病認(rèn)知存在一定誤區(qū)，疾病傳染危害性較大。雖然結(jié)核病患病率逐年下降，但全球結(jié)核病形勢(shì)依舊十分嚴(yán)峻。據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布數(shù)據(jù)顯示；2017年WTO估算顯示，結(jié)核病潛在感染率為23%，每年新發(fā)結(jié)核病病例為1000萬(wàn)人次；2017年我國(guó)新增感染病例89萬(wàn)，死亡人數(shù)3.9萬(wàn)，嚴(yán)重危害社會(huì)安全[2]。既往臨床針對(duì)肺結(jié)核治療處于探究階段，臨床治療首選抗結(jié)核藥物治療，但因藥物治療無(wú)系統(tǒng)化指導(dǎo)，臨床應(yīng)用效果呈現(xiàn)差異性。免疫治療為肺結(jié)核治療發(fā)展的主要前進(jìn)方向，借助菌群開(kāi)展對(duì)癥的免疫治療，可顯著規(guī)避廣譜抗結(jié)核藥物的局限性，提高臨床治療的針對(duì)性，于臨床取得了較好的反饋?；谂R床發(fā)展現(xiàn)狀，臨床于肺結(jié)核治療中不斷積累經(jīng)驗(yàn)及教訓(xùn)，發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展不同階段，其免疫及變態(tài)反應(yīng)存在較大差異，差異經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)校驗(yàn)表意義，免疫治療為肺結(jié)核診治研究的主要方向。

1 免疫治療現(xiàn)狀

基于我國(guó)免疫治療起步較晚，臨床西醫(yī)發(fā)展時(shí)間較晚，國(guó)民經(jīng)濟(jì)的影響，多數(shù)患者對(duì)疾病認(rèn)知存在一定誤區(qū)，臨床肺結(jié)核檢出患者比重較低，生活中存在較大比重潛在疾病人群。臨床接受免疫治療延誤情況較為嚴(yán)重；據(jù)臨床不完全統(tǒng)計(jì)，臨床肺結(jié)核患者接受免疫治療時(shí)間在發(fā)病后10-50d；治療中位值為30d；經(jīng)臨床治療分布研究顯示，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)患者免疫治療平均時(shí)間顯著短于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。臨床對(duì)肺結(jié)核患者免疫治療影響因素非線性分析顯示，患者受教育程度、經(jīng)濟(jì)收入、地理因素、初始癥狀及首次就診機(jī)構(gòu)等因素均為延誤治療獨(dú)立指標(biāo)，對(duì)免疫治療開(kāi)展具有直接影響。

1.1 受教育程度

通過(guò)對(duì)肺結(jié)核疾病早期篩查及免疫治療篩查顯示，高等教育人群對(duì)健康重視程度高，患者定期進(jìn)行體檢，在肺結(jié)核初始癥狀表現(xiàn)時(shí)，于醫(yī)院接受正規(guī)治療，對(duì)疾病認(rèn)知顯著高于受教育程度低的患者。受教育程度高的患者對(duì)免疫治療接受程度較高，治療依從性較高，臨床出現(xiàn)延誤治療的情況較少；反之受教育程度低的患者，初始癥狀表現(xiàn)時(shí)，不予以重視，在疾病確診后，因?qū)膊≌J(rèn)知存在較大誤區(qū)，首次接受免疫治療的時(shí)間顯著長(zhǎng)于高等教育患者[3]。

1.2 經(jīng)濟(jì)收入

經(jīng)濟(jì)收入決定經(jīng)濟(jì)水平，肺結(jié)核患者出現(xiàn)免疫治療延誤的首要因素為經(jīng)濟(jì)因素，部分患者因?yàn)楣ぷ鲏毫^大，無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間接受免疫治療；部分患者由于經(jīng)濟(jì)狀況不佳，無(wú)法第一時(shí)間接受免疫治療[4]。免疫治療周期較長(zhǎng)，治療費(fèi)用較高，對(duì)部分患者造成一定經(jīng)濟(jì)壓力，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，是導(dǎo)致免疫治療延遲的主觀因素。

1.3 地理因素

不同地區(qū)其經(jīng)濟(jì)水平及醫(yī)療水平存在在較大差異，衛(wèi)生服務(wù)治療存在較大差異。通過(guò)對(duì)免疫治療延誤患者地理因素的分析顯示，延誤治療患者居住地距離醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)較晚，偏遠(yuǎn)地區(qū)患者出現(xiàn)免疫治療延誤概率較高[5]。

1.4 初始癥狀

肺結(jié)核疾病為結(jié)核桿菌侵襲機(jī)體導(dǎo)致的感染性疾病，因不同患者機(jī)體免疫機(jī)制、結(jié)核桿菌耐受程度存在差異，發(fā)病之后早期癥狀不具有顯著特異性，患者初始癥狀存在差異。部分患者肺結(jié)核初始癥狀較輕，表現(xiàn)咳嗽的比重較大，極易與呼吸道疾病及肺部疾病相混淆，患者重視度不高，進(jìn)而導(dǎo)致免疫治療的延誤。臨床早期開(kāi)展免疫治療的患者，多數(shù)疾病初始表現(xiàn)為咯血，臨床表現(xiàn)較為危重，患者在出現(xiàn)癥狀后多于急診收治，便于開(kāi)展早期免疫治療。但是，部分學(xué)者臨床研究顯示，伴有咯血患者因其誤診情況較多，疾病極易與呼吸系統(tǒng)相混淆，導(dǎo)致針對(duì)性免疫治療的延誤[6]。

1.5 首診機(jī)構(gòu)

首診機(jī)構(gòu)醫(yī)療水平為免疫治療延誤的主要因素，一般情況下，經(jīng)由鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院確診的肺結(jié)核患者，需及時(shí)就診，但是因轉(zhuǎn)院等醫(yī)療系統(tǒng)因素導(dǎo)致治療藥物情況較多；若患者首診時(shí)于個(gè)人診所就醫(yī)，因醫(yī)務(wù)人員專(zhuān)業(yè)技能及檢驗(yàn)差異，一定程度會(huì)延長(zhǎng)檢驗(yàn)時(shí)間，在確診后無(wú)法給予治療，需患者再一次到正規(guī)醫(yī)院內(nèi)檢驗(yàn)及治療；于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)診治的患者，其診斷誤差率較高[7]。

2 免疫治療臨床價(jià)值、治療效果

臨床常用的免疫治療方式包括微卡菌苗、因子免疫及卡介苗免疫治療方式，均于臨床取得了較好的反饋。

2.1 微卡菌苗免疫治療方式

治療機(jī)制：微卡菌苗（Microcarpium vaccine ）是將母牛分歧桿菌經(jīng)由高溫滅活處理之后，將其菌體蛋白質(zhì)提取出來(lái)制備的菌苗，臨床別稱“母牛分歧桿菌苗”；臨床使用微卡菌苗進(jìn)行免疫治療，可經(jīng)由改善自身免疫功能，提高機(jī)體對(duì)病灶內(nèi)病菌的吸收，為臨床針對(duì)結(jié)核病免疫機(jī)制而制備的疫苗，藥理作用主要是通過(guò)激活巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)源性過(guò)氧化氫及一氧化氮的釋放，從而改善T淋巴細(xì)胞增殖機(jī)制，提高自身免疫防御能力，改善巨噬細(xì)胞吞噬功能，起到治療的目的[8]。

臨床應(yīng)用：取微卡菌苗1ml借助滅菌注射器進(jìn)行溶解，于患者臀大肌進(jìn)行注射，采用左右臀部輪流注射的方式；初始藥物劑量為0.1mg，于第二次開(kāi)始采用0.5g劑量進(jìn)行注射；藥物使用時(shí)機(jī)為化療干預(yù)第2周，建議間隔3周或4周進(jìn)行一次注射，連續(xù)治療6個(gè)月。

療效：針對(duì)肺結(jié)核患者予以微卡菌苗進(jìn)行免疫治療，臨床效果較好；臨床學(xué)者通過(guò)對(duì)微卡菌苗免疫應(yīng)用價(jià)值的分析中，選取兩組患者進(jìn)行平行研究，通過(guò)課題反饋的大量數(shù)據(jù)可知，經(jīng)由微卡菌苗治療的患者，其臨床療效較好，僅有少數(shù)患者因機(jī)體耐受性較差，于藥物使用期間出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，例如局部硬結(jié)、皮疹、高熱等情況，無(wú)需予以特別治療，可于治療后1d癥狀好轉(zhuǎn)。

2.2 卡介苗免疫治療

治療機(jī)制：卡介苗為臨床肺結(jié)核預(yù)防的主要手段?？ń槊纾╗化] Bacille Calmette-Guerin）臨床制備采用無(wú)毒牛型結(jié)核桿菌進(jìn)行，其藥物機(jī)制是采用特定的人工培養(yǎng)基，對(duì)牛型結(jié)核菌開(kāi)展長(zhǎng)時(shí)間的無(wú)菌培養(yǎng)，促使其喪失對(duì)機(jī)體的有害性，提純免疫原性，為臨床肺結(jié)核防治的主要疫苗之一，可有效降低肺結(jié)核發(fā)病率[9]。卡介苗通過(guò)提高肺結(jié)核患者機(jī)體正常細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制，延長(zhǎng)其細(xì)胞防護(hù)時(shí)限，起到最佳的免疫治療作用。

臨床應(yīng)用：常規(guī)情況下，卡介苗臨床使用方式與微卡菌苗一致，取卡介苗1ml借助滅菌注射器進(jìn)行溶解，于患者上臂三角肌進(jìn)行注射，藥物劑量為0.1ml；藥物使用時(shí)機(jī)為化療干預(yù)第4周，建議間隔4周進(jìn)行一次注射，連續(xù)治療4次。

療效：我國(guó)臨床學(xué)者針對(duì)卡介苗開(kāi)展療效分析，均分兩組肺結(jié)核患者，分別予以常規(guī)化療治療及聯(lián)合卡介苗治療，經(jīng)長(zhǎng)達(dá)半年的隨訪追蹤顯示，采用常規(guī)化療聯(lián)合卡介苗治療的患者，其總治療有效率高達(dá)98%左右；采用常規(guī)化療治療的患者，其總治療有效率為80%左右，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。于臨床實(shí)踐中反饋，卡介苗聯(lián)合治療臨床效果較好，對(duì)患者免疫機(jī)制起到較好提升作用，為化療增效；但是，臨床卡介苗免疫治療經(jīng)部分患者反饋，治療后會(huì)留下瘢痕，且于治療期間伴有不同程度的紅腫、潰瘍、化膿等情況，需及時(shí)給予治療干預(yù)。

2.3 因子免疫治療

（1）治療機(jī)制：白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）主要是由T細(xì)胞釋放，在借助自身分泌功能，不斷激活T細(xì)胞，起到抑制感染細(xì)胞增殖的作用，抑制感染細(xì)胞的活性，進(jìn)而釋放大量的細(xì)胞因子。經(jīng)臨床細(xì)胞學(xué)研究顯示，TNF-α、IL-β、IFN-γ、P2Z、LPS等受體均可有效抑制結(jié)核桿菌對(duì)巨噬細(xì)胞的凋亡影響[11]；同時(shí)，臨床研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-β、IFN-γ、P2Z、LPS等受體可刺激巨噬細(xì)胞釋放大量的過(guò)氧化氫、一氧化氮。

臨床應(yīng)用：采用肌肉注射的方式，初始劑量為4ml，間隔1d再注射1次；可與化療治療同時(shí)開(kāi)展，持續(xù)治療4個(gè)月。

療效：臨床對(duì)因子免疫治療效果進(jìn)行追蹤調(diào)查，于治療后6個(gè)月，患者痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率高達(dá)90%以上，病灶范圍顯著較少；通過(guò)對(duì)因子免疫治療預(yù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)，在治療后2年無(wú)肺結(jié)核復(fù)發(fā)病例，約有30%患者出現(xiàn)低熱情況，持續(xù)2-3d后癥狀自行緩解；因子免疫治療方式為臨床肺結(jié)核患者治療的主要發(fā)展方向[12]。

臨床采用因子免疫治療分為單因子療法及復(fù)合因子療法，臨床主要采用復(fù)合療法，臨床針對(duì)單因子療法無(wú)系統(tǒng)化研究，僅于動(dòng)物試驗(yàn)中開(kāi)展，需臨床進(jìn)一步研究。

3 展望

隨著臨床醫(yī)學(xué)持續(xù)發(fā)展，臨床于肺結(jié)核疾病探究不斷深入，推動(dòng)藥學(xué)不斷發(fā)展，臨床可用于肺結(jié)核治療的免疫藥物增加，為疾病治療增效，促使更多肺結(jié)核患者受益。