艾滋病相關(guān)淋巴瘤的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

阮光靖

（南寧市第四人民醫(yī)院感染科二病區(qū)，廣西 南寧 530023）

0 引言

艾滋病相關(guān)性淋巴瘤（HIV/AIDS related lymphoma，ARL）是一組與HIV感染有關(guān)的淋巴組織異質(zhì)性腫瘤[1-2]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，NHL（非霍奇金淋巴瘤）是HIV/AIDS 患者的常見腫瘤，在高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）前，其在HIV感染者中發(fā)生率明顯高于普通人群，發(fā)生淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)250倍，患病有三年的艾滋病患者是普通人群的165倍[3]。故1993年根據(jù)艾滋病患者腫瘤發(fā)生率，美國(guó)CDC把非霍奇金淋巴瘤命名為艾滋病相關(guān)性腫瘤之一。有學(xué)者研究顯示95%艾滋病相關(guān)淋巴瘤主要為B細(xì)胞來源，其中大部分都為高度惡性淋巴瘤，主要為Burkitt淋巴瘤占60%左右，中度惡性淋巴瘤占1/3，大多數(shù)為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤；少見低度惡性淋巴瘤[4]。在我國(guó)目前發(fā)病率的為最高B細(xì)胞淋巴瘤。因我國(guó)艾滋病規(guī)范性治療工作開展相對(duì)較晚，各級(jí)醫(yī)務(wù)人員診療水平參差不齊，ARL 仍是目前AIDS病人主要死亡原因之一。

臨床中，治療惡性腫瘤時(shí)應(yīng)該強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的診療方案，根據(jù)患者的病史、分期、病理情況、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)、國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）得分、ECOG評(píng)分和各臟器功能情況定制最合適治療方案。大多研究者認(rèn)為，由于ARL侵襲性很高，治療時(shí)應(yīng)采用比較強(qiáng)烈的手段才能達(dá)到和未感染患者相同治療的效果?，F(xiàn)將目前臨床上艾滋病相關(guān)淋巴瘤的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展概述如下。

1 高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療

高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）俗稱雞尾酒療法，是目前治療HIV感染最有效的方法，主要是通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。該療法能夠發(fā)揮最大強(qiáng)度的抗病毒作用，將血漿中的HIV-RNA抑制在低水平或基本測(cè)不出水平。HAART治療可重構(gòu)ARL患者免疫功能，降低機(jī)會(huì)性感染發(fā)生，提高化療的耐受性。而且隨著對(duì)各種治療方法的不斷深入研究和改善，可以有更多標(biāo)準(zhǔn)量或大劑量的化療藥物使用，因此多數(shù)臨床醫(yī)生認(rèn)為HAART聯(lián)合化療更安全有效。裴強(qiáng)[5]等對(duì)10例ARL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，在10例病理類型中B細(xì)胞來源7例（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤5例，BurKitt淋巴瘤1例，霍奇金淋巴瘤1例）；剩下3例T細(xì)胞淋巴瘤。9例化療同時(shí)聯(lián)合HAART治療，治療后沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)果顯示患者的完全緩解率為67%（6/9），中位無疾病進(jìn)展時(shí)間為14個(gè)月，中位生存時(shí)間21個(gè)月。因此作者認(rèn)為規(guī)范性化療聯(lián)合HAART治療可能會(huì)改善艾滋病相關(guān)性淋巴瘤患者的預(yù)后。左淑波等[6]通過對(duì)9例ARL患者的臨床資料進(jìn)行研究，其中8例進(jìn)行綜合性治療（全身化療、靶向治療、放療），1例僅接受放療進(jìn)行治療。7例患者同時(shí)接受化療和HAART治療，2例在HAART治療后3個(gè)月進(jìn)行化療。研究發(fā)現(xiàn)9例患者中病情無緩解1例（換用方案后病情穩(wěn)定），部分緩解2例，完全緩解3例（其中1例隨訪半年后復(fù)發(fā)），死亡2例（其中1例療效達(dá)PR后疾病進(jìn)展死亡），病情進(jìn)展1例，治療后出現(xiàn)骨髓抑制的副作用。故筆者認(rèn)為ARL，在規(guī)范性化療時(shí)積極的聯(lián)合HAART及利妥昔單抗可能改善患者的預(yù)后。高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的廣泛應(yīng)用使艾滋病的治療研究進(jìn)展迅速，它可使患者免疫重建，改善預(yù)后，使高致死性的艾滋病轉(zhuǎn)為一種可控制的慢性疾病。但在對(duì)于HAART聯(lián)合化療的最佳時(shí)機(jī)，目前國(guó)內(nèi)外并沒有一致的定論。

2 ARL常見類型的治療

ARL包含很多種類，常見的類型B細(xì)胞來源，主要有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和Burkitt淋巴瘤/Burkitt樣淋巴（BL）。在臨床中兩者都采用一樣的治療策略。如使用甲氨蝶呤，依托泊苷，環(huán)磷酰胺，博來霉素進(jìn)行聯(lián)合用藥。在HAART治療被廣泛應(yīng)用后彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的中位總生存時(shí)間43.2個(gè)月，較之前得到顯著的改善，但BL的中位生存時(shí)間較聯(lián)合治療前的5.7個(gè)月未得到延長(zhǎng)[7]。有學(xué)者采用相同的治療方案對(duì)74例ARL患者（包含彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤39例和Burkitt淋巴瘤/ Burkitt樣淋巴瘤36例兩種病理類型），結(jié)果DLBCL的完全緩解率為77%（15/39），BL的完全緩解率為52%（19/36），與前者比較明顯更低[8]。以上兩項(xiàng)研究表明了，ARL的預(yù)后和生存時(shí)間與NHL類型、分期有關(guān)。在臨床上，我們應(yīng)根據(jù)不同病理類型的ARL采用不同的治療策略。

2.1 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療。AIDS相關(guān)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（AIDS-DLBCL）是一組與HIV病毒感染有關(guān)的異質(zhì)性腫瘤，病變部位多發(fā)于淋巴結(jié)及結(jié)外器官，具有很強(qiáng)的侵襲性。目前，ARL的發(fā)病機(jī)制尚未明確。臨床上，DLBCL的治療主要采用CHOP方案（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松），一般均給予6個(gè)療程。HAART治療被廣泛應(yīng)用后，CHOP方案聯(lián)合HAAR治療成為AIDS-DLBCL標(biāo)準(zhǔn)化療方案，其生存時(shí)間及預(yù)后較聯(lián)合用藥前4個(gè)月顯著延長(zhǎng)到4年[9]。有學(xué)者[9]等對(duì)比了聯(lián)合HAART時(shí)低劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量CHOP方案治療AIDSDLBCL的療效及安全性，結(jié)果顯示:低劑量完全緩解率為30%低于標(biāo)準(zhǔn)劑量的48%，但2組不良反應(yīng)發(fā)生率沒有差異。所以，作者認(rèn)為對(duì)AIDS-DLBCL患者在免疫良好情況下應(yīng)可以盡量用標(biāo)準(zhǔn)量的化療藥物。

最近幾年，研究者發(fā)現(xiàn)妥昔單抗聯(lián)合化療在治療AIDS-DLBCL患者也有明顯的療效。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，它能與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合。目前臨床上主要用于霍奇金淋巴瘤的治療。有學(xué)者對(duì)比CHOP 方案和CHOP + R 方案（CHOP+妥昔單抗）在治療AIDS-DLBCL 患者療效和安全性[10]，數(shù)據(jù)顯示，CHOP + R 方案的應(yīng)答率為57.6%高于CHOP方案的47%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。但其有關(guān)感染死亡率CHOP 方案為2% 小于CHOP + R 方案14%（P＜0.05）有顯著差異。研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)的死亡患者的CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50 /μL。該研究表明了，CHOP+R方案在一定程度上提高了藥物治療的完全應(yīng)答率，但也明顯增加治療相關(guān)性感染的死亡率?？梢灿醒芯繄?bào)道CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)大于100/μL時(shí)采用CHOP+ R方案的安全性增大。所以在臨床上，應(yīng)用CHOP+ R方案時(shí)應(yīng)合理聯(lián)合使用抗菌藥物，及時(shí)預(yù)防和處理相關(guān)性感染。

2.2 Burkitt淋巴瘤/ Burkitt樣淋巴的治療。BL有很強(qiáng)侵襲性，多數(shù)患者的CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)小于100 /μL 和國(guó)際預(yù)后指數(shù)高，預(yù)后效果不佳。對(duì)比AIDS-DLBCL，相同的治療方案聯(lián)合HAART并沒有改善AIDS-BL的緩解率率和生存時(shí)間。目前臨床認(rèn)為，對(duì)AIDS-BL的患者進(jìn)行密集化療可能取得一定療效。2017年我國(guó)專家共識(shí)推薦兩套艾滋病相關(guān)性BL化療方案：R-DAEPOCH方案（利妥昔單抗、依托泊苷、強(qiáng)的松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素）、HyperCVAD（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松與大劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替應(yīng)用）+利妥昔單抗方案[10]?？稍诨熯^程中，發(fā)現(xiàn)部分患者對(duì)密集化療不耐受，針這部分患者的患者，在CD +4 T細(xì)胞計(jì)數(shù)大于100 /μL的情況下可采用CHOP+R聯(lián)合高劑量甲氨蝶呤的方案[11]。

3 ARL罕見類型的治療

在眾多ARL亞型中部分很少見亞型，如原發(fā)滲出性淋巴瘤（PEL）、口腔的漿母細(xì)胞淋巴瘤等。

3.1 原發(fā)滲出性淋巴瘤的治療。PEL在艾滋病相關(guān)淋巴瘤僅占的4%，是一種少見的高度性B細(xì)胞起源非霍奇金淋巴瘤，多數(shù)患者的CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，預(yù)后效果差，中位生存時(shí)間少于6個(gè)月的。目前，PEL還沒有明確的治療方案，其臨床一線的治療方案以CHOP為基礎(chǔ)進(jìn)行調(diào)整。有學(xué)者對(duì)6個(gè)中心的28例原發(fā)滲出性淋巴瘤患者采用CHOP聯(lián)合HAART的方案進(jìn)行治療[12]，結(jié)果顯示患者的完全緩解率為50%（14/28），39.3%（11/28）的患者的總生存期（OS）為1年。2017年AIDS相關(guān)性淋巴瘤診治專家共識(shí)推薦DA-EPOCH方案，認(rèn)為該方案在治療PEL中取得一定的療效。該方案的包含的藥物有長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松、依托泊苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺；對(duì)于利妥昔單抗的使用，可依據(jù)CD20的表達(dá)情況決定，如表達(dá)呈陽性，可考慮聯(lián)合使用[13]。

3.2 漿母細(xì)胞淋巴瘤。漿母細(xì)胞淋巴瘤是一種少見的大B細(xì)胞淋巴瘤亞型，常見于HIV感染者。主要的發(fā)病因素和免疫缺陷有關(guān)。其疾病進(jìn)展迅速，預(yù)后效果很差，中位生存時(shí)間約為6個(gè)月。有學(xué)者對(duì)70例PBL的進(jìn)行研究[14]。其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PBL的OS與其分期和化療反應(yīng)有關(guān)。目前臨床上暫無針對(duì)性標(biāo)準(zhǔn)的治療策略，化療中通常應(yīng)用淋巴瘤常用的治療方案。但也有專家認(rèn)為CHOP 方案并不適合 PBL。我國(guó)指南中推薦hyperCVAD或CODOX/M-IVAC方案作為治療PBL首選方案。如情況可許，HAART可聯(lián)合應(yīng)用于整個(gè)療程。

4 展望

隨著我國(guó)醫(yī)療水平的提高，對(duì)艾滋病相關(guān)性淋巴瘤的研究也越來越深入，但在淋巴瘤的各種亞型上如何治療還存在許多的爭(zhēng)議。臨床上應(yīng)用抗病毒藥物、全身化療和預(yù)防感染的綜合治療明顯的改善了患者的預(yù)后。但在臨床上，醫(yī)療工作者在確定化療方案時(shí)應(yīng)對(duì)其利與弊有明確認(rèn)識(shí)，例如何時(shí)聯(lián)合HAART治療，在不同的亞型的ARL是否能聯(lián)合利妥昔單抗等。