外泌體miRNA在DVT中的研究進展

史題瑞，趙學凌

（1.昆明醫(yī)科大學研究生院，云南 昆明 650500，2.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 骨科，云南 昆明 650032）

0 引言

深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是指在一定條件下，血液在深靜脈內(nèi)異常凝結，部分或完全堵塞管腔。DVT在疾病早期有或無癥狀，患者本身較難引起重視，血栓脫落后隨循環(huán)進入重要器官造成栓塞，輕者在有效的藥物及生命支持下尚有生機，重則短時間內(nèi)死亡。

DVT受多因素和復雜機制調(diào)控。新晉研究表明，DVT形成早期，內(nèi)皮細胞、血小板、白細胞三者之間的相互作用，影響著它們的形態(tài)、功能變化，維持著局部靜脈內(nèi)皮微環(huán)境的動態(tài)平衡，決定著微環(huán)境是否向有利于血栓形成的方向發(fā)展，對凝血級聯(lián)反應的觸發(fā)起關鍵作用[1-2]。其中，外泌體在介導內(nèi)皮細胞、血小板、白細胞三者之間的信息傳遞；抑制纖溶活性、誘導深靜脈局部微環(huán)境血栓形成，調(diào)控其黏附、活化，激活凝血級聯(lián)反應中發(fā)揮了重要作用。

外泌體（Exosome，EXs）是體內(nèi)幾乎所有細胞不論生理或病理狀態(tài)下都可分泌的含有豐富的來源于“供體細胞”的信號分子，通過胞吞、胞吐的傳遞方式，將外泌體內(nèi)信號分子輸送給“受體細胞”，從而影響“受體細胞”的生理病理過程[3]，從而實現(xiàn)細胞-細胞之間的信息交流以及物質傳遞。而包裹在外泌體中的miRNA—外泌體（miRNA）能夠被靶細胞攝取，如同內(nèi)源性的miRNA一樣，進而通過沉默靶基因而發(fā)揮其作用。在近年研究中發(fā)現(xiàn)，外泌體（miRNA）在DVT的發(fā)病機制中起著重要作用。

1 外泌體（miRNA）調(diào)控內(nèi)皮細胞

血管內(nèi)皮細胞的黏附及活化，在血管損傷類疾病中起重要作用。Xu等[4]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元通過分泌外泌體（miRNA-132）調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的表達。

2 外泌體（miRNA）誘導血小板

miRNA表達譜與血小板的凝血級聯(lián)反應密切相關[5]。如miRNA-223影響血小板基因表達，調(diào)控血小板的功能。

3 外泌體（miRNA）調(diào)控白細胞

血管內(nèi)皮（VECs）的破壞與血栓直接相關，而VECs也可以產(chǎn)生大量miRNA，參與血管內(nèi)皮與平滑肌間的調(diào)控[6]。

4 外泌體（miRNA）調(diào)控凝血、抗凝系統(tǒng)

4.1 凝血

（1）纖維蛋白原（Fg），血管內(nèi)異常凝血是DVT的致危因素，F(xiàn)ort等[7]發(fā)現(xiàn)有23種miRNA與纖維蛋白原升高有相關性，另外還有4種與其降低有關。

（2）組織因子（TF），Li等[8]通過預測miRNA-223的靶蛋白并檢測其水平后發(fā)現(xiàn)miRNA-223可抑制TF的表達。

（3）凝血因子XI（FXI），Salloum-Asfar等[9]證實了miRNA-181a-5p可直接抑制F11mRNA和FXI的表達。

4.2 抗凝?？鼓到y(tǒng)的失穩(wěn)為血栓向對其有利方向進行。

4.2.1 miRNA與蛋白S（PS）：PS由PROS1編碼。Tay等[10]證明了miRNA-494致PROS1基因的下調(diào)，最終下調(diào)PS表達。

4.2.2 miRNA與抗凝血酶（AT）：AT由SERPINC1基因編碼。Teruel等[11]的研究顯示miRNA-18a和miRNA-19b的表達水平與SERPINC1mRNA的水平相關。

5 外泌體（miRNA）調(diào)控纖溶、抗纖溶系統(tǒng)

纖溶酶原激活物抑制物（PAI）由SERPINE1基因編碼。Marchand等[12]研究顯示DVT患者的血漿中，miRNA-421與PAI-1的表達水平呈正相關。

6 展望

在臨床中，對于DVT患者，常見溶栓策略包括物理溶栓、口服藥物、手術、腔靜脈濾器治療等，但同時又存在出血傾向、麻醉風險、排異反應等并發(fā)癥，遠期臨床治療效果差。因此，我們致力于尋找更為高效及安全的治療方式對抗DVT，促進血栓的溶解與再通；更甚著，如能夠在血栓形成前便能夠將其扼殺在搖籃之中再好不過。

越來越多的證據(jù)表明外泌體（miRNA）也可能參與調(diào)控深靜脈血栓的形成。那么，我們以外泌體（miRNA）作為靶點為DVT的靶向治療提供新的想法。比如，以血小板、內(nèi)皮細胞和白細胞作為靶點，對DVT患者采用有高特異性的針對治療。外泌體（miRNA）靶點選擇上，如miRNA-223和miRNA-126能夠調(diào)控血小板功能及活性；如miRNA-126，miRNA-150和miRNA-145增強內(nèi)皮祖細胞的能力；如miRNA-195和let-7e-5p等削弱內(nèi)皮祖細胞的功能。這些miRNA在DVT患者中可作為DVT治療的新的靶點，為DVT的細胞療法提供了新的依據(jù)。

但是，我們也應當注意到，人體中如此眾多的細胞，甚至循環(huán)中均可分泌及表達miRNA，目前的研究發(fā)現(xiàn)尚不能完全確證其顯著變化的形式是否僅與血栓栓塞相關疾病唯一相關，其機制尚未完全發(fā)掘。目前仍在研究初期階段，需要進一步探究DVT中的特征性的外泌體（miRNA）的作用機制，明確其在DVT中調(diào)節(jié)方式。相信外泌體（miRNA）作為DVT細胞治療的潛在靶點將會發(fā)揮越來越重要的作用。