潰瘍性結腸炎中西治療的研究進展

張健美 張丹參

河北科技大學化學與制藥工程學院，石家莊，050000，中國

1 概論

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性非特異性炎癥疾病，其病程漫長，容易復發(fā)且極易出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥［1］，是一種主要病及結腸和直腸的慢性炎癥性疾病。UC 病變主要局限于大腸黏膜與黏膜下層，呈連續(xù)性彌漫性分布，多數(shù)在直腸、乙狀結腸，可擴展至降結腸，也可累及全結腸，偶見涉及回腸末段。臨床主要表現(xiàn)為反復腹痛、腹瀉、稀便、便膿、嚴重者血便等，其發(fā)病率在全球范圍內呈上升趨勢，有研究表明 UC 患者患結腸癌高于正常人［2-4］。UC 病因目前尚不明確，中醫(yī)學認為與多因素、多環(huán)節(jié)的綜合作用有關，常見病因為飲食不節(jié)、濕熱毒邪侵襲、脾胃虛弱、過勞傷脾、情志失調等，導致濕熱滯留大腸與氣血相搏，壅滯氣血，損傷血絡，從而引起發(fā)?。?］。西醫(yī)上認為其致病因素可能有腸道細菌的多樣性和分布改變，遺傳易感性，環(huán)境改變因素和腸黏膜的異常免疫反應［6］。其中多種細胞因子的異常變化導致的免疫異常是 UC 的一個重要病因，當免疫降低時，白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）等抗炎因子被抑制產生不足可能導致潰瘍性結腸炎的發(fā)生［7］，目前國內外的研究學者普遍認為當潰瘍性結腸炎發(fā)病時，機體內各種細胞因子之間相互作用，當抗炎細胞因子無法制約炎性細胞因子時，可能導致黏膜屏障損傷［8-10］。通過腸鏡檢查可以對 UC 進行診斷，在腸鏡下能看見結腸黏膜充血水腫，易出血，嚴重的甚至可見潰瘍面的形成，假性息肉及腸腔變窄等病理變化。檢查血常規(guī)通常顯示白細胞數(shù)增高，血沉異常，甚至低蛋白血癥，大便常規(guī)檢查顯示肉眼能見膿血，鏡下則能見大量的紅細胞，病理結果表現(xiàn)為主要病變侵犯結腸黏膜及下層，還可累及直腸和遠端結腸［11］。

2 治療

2.1 西醫(yī)治療

目前治療主要以5-氨基水楊酸類藥物、糖皮質激素類藥物和免疫抑制劑為主，結合口服中藥、生物制劑等。外科治療需符合手術指征，近年各種新型的治療方式也不斷出現(xiàn)，如納米載體靶向治療、選擇性白細胞吸附療法。

2.1.1 微生物制劑

益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，可定植于人體腸道內并于腸道內繁殖，口服后影響并調節(jié)腸道菌群，促進機體代謝和免疫調節(jié)［12］。益生菌的主要作用機制包括競爭黏附位點和營養(yǎng)物質，維持正常腸道微生物群的平衡，增強腸黏膜屏障功能，促進腸黏膜的免疫耐受以及干擾腸道炎性反應。益生菌可以通過刺激腸道內的免疫機能來促進抗炎因子的分泌，從而抑制有害細菌的生長［13］。臨床上常用的制劑包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、酪酸梭菌等。覃芝元等［14］研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌膠囊對患者的腸道黏膜起到保護作用，可明顯減少有害毒菌的生成，降低對腸黏膜的損害，有利于患者腸道功能的恢復。曹永剛［15］通過對活動期輕、中度潰瘍性結腸炎患者接受益生菌加康復新液醫(yī)治，研究結果表明可有效改善結腸鏡下病變活動性，提高患者的醫(yī)治總有效率，對患者的病情康復起到促進作用，效果顯著。徐敏等［16］研究表明益生菌通過PI3K/Akt 和核因子-κB（nuclear factor-κB，NFκB）信號通路，減少了腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-Β 等促炎細胞因子的產生，增加抗炎因子IL-10 的產生，從而改善UC 的癥狀。2013年，Varela 等對116 例得到緩解的UC 患者和16 名健康受試者的糞便細菌進行化驗，發(fā)現(xiàn)UC 患者的普拉梭菌（faecalibacterium prausnitzii）定殖顯著減少，口服普拉梭菌有助于患者緩解。然而，在UC 患者中使用益生菌得到的結果并不一致。研究表明，益生菌可增加腸道蠕動，誘發(fā)炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）患者腹瀉，改變大便次數(shù)，增加疾病活動［17］。因此在未來益生菌對 UC 的治療研究中需要更大的樣本量和更多的隨機對照臨床試驗來闡明益生菌對UC 的治療作用。

2.1.2 水楊酸類

5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）被用于治療炎癥性腸病，通過抑制NF-κB 及清除自由基而發(fā)揮作用。4-氨基水楊酸被加熱后，發(fā)生脫羧反應，分解成3-氨基苯酚和二氧化碳。其抗炎作用包括調節(jié)炎性因子的產生，通過調節(jié)RelA/p65 降低NF-κB 的轉錄活性磷酸化，抑制前列腺素和白三烯的合成，減輕腸道炎癥反應，適用于輕、中度UC 的治療［18］。目前臨床上使用的藥物包括柳氮磺砒啶（sulfasalazine，SASP）、美沙拉嗪、奧沙拉嗪、巴柳氮等。其中柳氮磺胺吡啶口服后在一定pH 下釋放出5-ASA，從而使其能延緩至回腸遠端而發(fā)揮作用；頗得斯安具有分解緩慢、控制釋放的優(yōu)點，能保證至少有75% 的藥物進入結腸；美沙拉嗪多基質系統(tǒng)片劑主要是集親水與親脂性為一體的高濃度美沙拉嗪，其具有降低服用次數(shù)、提高依從性、毒副作用小的優(yōu)點。同時還具有各種劑型之間能夠發(fā)揮局部抗炎癥的作用，奧沙拉嗪在結腸中可釋放出兩個5-ASA 分子，從而起到極強的抗炎作用的同時，使其毒副作用最低，因而在對輕度活動中的UC 有著良好的作用，且無明顯不良反應。柳氮磺胺吡啶價格低廉，但是作用療效不如后兩者顯著，副作用較多，美沙拉嗪和奧沙拉嗪作用療效顯著但價格昂貴，目前貧困地區(qū)仍使用柳氮磺胺吡啶使用較多。

2.1.3 皮質類固醇

皮質類固醇是由腎上腺皮質產生的類固醇。大部分是激素類，如糖皮質類固醇、鹽皮質類固醇和性激素等，可以抑制血管舒張，降低血管通透性，阻斷白細胞向炎性組織遷移。皮質類固醇類激素針對急性發(fā)作期及暴發(fā)型患者治療效果更為突出。對于重度UC，近年來，糖皮質激素（glucocorticoid，GC）療效好，有效率約為60%［19］。在臨床上當前采用的糖皮質激素主要有潑尼松、氫化可的松和琥珀酸鈉氫化可的松，新型激素有布地奈德等，由于腎上腺皮質激素類藥物的全身效應低，被認為是替代輕度至中度UC 對5-ASA 無應答的一線藥物，但不建議作為長期治療的方式。為了減少GC 的不良反應，布地奈德、二丙酸氯地米松成為了傳統(tǒng)型GC 更安全的替代品，并在UC 患者中提供了更高的誘導緩解率［20］。長期使用皮質類固醇激素可能出現(xiàn)胃炎、腎上腺皮質功能減退、骨質疏松、肌肉萎縮、無力或疼痛、體重增加、血糖升高、青光眼、白內障、皮紋、痤瘡等不良反應?？诜詈迷谶M餐時服用。產生滿意療效后逐漸減少到最低有效量，隔日服用。如果聯(lián)合口服和局部氨基水楊酸或局部糖皮質激素治療無效，應考慮口服潑尼松或潑尼松龍治療，可以輔以局部用藥。

2.1.4 免疫抑制

免疫抑制劑是對機體的免疫反應具有抑制作用的藥物，能抑制與免疫反應有關T 細胞和B 細胞等巨噬細胞的增殖和功能，能降低抗體免疫反應。免疫抑制劑的適應證：①對于氨基水楊酸類藥物或皮質類固醇類藥物醫(yī)治無效者；②服用糖皮質激素導致毒性作用者；③長時間依賴糖皮質激素者。免疫抑制劑臨床采用的主要有硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、6-巰基嘌呤（6-mercapopurine，6-MP）和環(huán)孢素A（cyclosporine A，CsA）等。免疫抑制劑的劑型一般以片劑為主，但CsA 以膠囊劑較為常見。免疫抑制劑通過控制免疫反應達到抑制促炎細胞因子生成的目的，進而阻止免疫反應性炎癥的發(fā)生。早期用于治療UC 的免疫抑制劑有硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤及甲氨蝶呤等，用于對激素依賴型UC 患者，但由于該類藥物起效較慢，毒性較大，特別是對骨髓造血功能有影響，因此其應用受到限制［21］。

2.1.5 單克隆抗體治療

用于治療UC 的單克隆抗體，分別是英夫利西單克隆抗體（infliximab，IFX）、阿達木單克隆抗體（adalimumab，ADA）和戈利木單克隆抗體（golimumab）［22］。IFX 是一種TNF-α的單克隆抗體，通過與促炎因子TNF-α的結合降低炎性浸潤，減少炎性細胞因子和增加再生細胞因子，可有效誘導和維持中度至重度UC 的緩解。不良反應主要是藥物過敏、并發(fā)感染等。ADA對于中度至重度活動性UC 患者的臨床療效方面更加有效［23］。golimumab 是新一代針對TNF-α的人源化單克隆抗體，研究表明，其誘導和維持中度至重度UC的臨床癥狀可長達1 年，并且在30 周和54 周時能有效誘導和維持黏膜愈合［24］。

2.2 中醫(yī)治療

中醫(yī)學將具有“腹痛、里急后重，赤白膿血便”表現(xiàn)的疾病，統(tǒng)歸于中醫(yī)學的“痢疾”范疇。中醫(yī)認為，潰瘍性結腸炎的發(fā)生與肝、脾、腎三臟密切相關，受寒、濕、熱等病理因素的影響，治療應立足整體，詳察病機，按照補虛瀉實的原則，以清、和、補等法，通過中藥復方、單藥、中藥灌腸等不同形式的中醫(yī)藥療法，多途徑、多靶點、多層次綜合作用于患者?！稘健ち〖舱撝巍费浴胺蛉孙嬍称鹁邮б?，運動勞役過度，則脾胃不充，大腸虛弱，而風冷暑濕之邪，得以乘間而入”，飲食作息失節(jié)、過勞過逸等致脾胃損傷，中焦運化不利，衛(wèi)氣失于御外，風、寒、濕、熱之邪直入胃腸，可致本病的發(fā)生［25］。目前臨床中使用中醫(yī)藥治療UC 能夠迅速而有效地緩解腹痛、黏液膿血便等臨床癥狀，因此國內大部分學者認為，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療UC 方面的主要優(yōu)勢在于其能長期維持緩解并降低復發(fā)率。閆曙光等［26］通過小鼠實驗研究復合方劑6-姜烯酚、黃連素均能夠抑制結腸組織炎癥，減輕炎癥損傷，治療潰瘍性結腸炎，黃連素和6-姜烯酚聯(lián)合應用有顯著的協(xié)同增效作用，其機制與抑制TLR4/NF-κB 通路的過度活化進而調節(jié)腸道非可控性炎癥有關。陳偉對潰瘍性結腸炎進行辨證分型，并根據(jù)各證型辨證給藥：濕熱蘊結型，治宜清熱化濕、化瘀解毒，方選白頭翁湯加減（白頭翁12 g，黃連6 g，黃柏10 g，秦皮15 g，馬齒筧30 g，敗醬草15 g，白花蛇舌草30 g）；肝郁氣滯型，治宜疏肝健脾，方選痛瀉藥方加減（白術15 g，白芍15 g，防風10 g，陳皮12 g，枳殼15 g，梅花20 g，佛手12 g，郁金12 g，當歸15 g）；脾胃虛弱型，治宜健脾和胃，以參苓白術散為基礎方進行加減，可取得良好的臨床療效，并明顯降低了復發(fā)率［27］。

周華［28］通過實驗探討參苓白術散是否通過保護腸道黏膜屏障抑制萄聚糖硫酸鈉誘導（dextran sulfate sodium，DSS）的結腸炎大鼠的炎癥反應，結果實驗證明中藥參苓白術散可以通過調節(jié)腸道黏膜組織中細胞因子的功能，如IL-10，IL-6 及TNF-α等，保護腸道黏膜屏障，從而可以緩解DSS 結腸炎大鼠的炎癥反應。郭虹憶［29］等使用健脾愈腸飲治療UC 患者75 例，以口服美沙拉嗪緩釋顆粒為對照，治療8 周后，治療組總有效率為93.33%，優(yōu)于對照組的77.33%，血清白細胞介素（IL）-17、IL-23 水平均低于對照組（P＜0.05）。潘偉杰［30］探討黃芪多糖對UC 大鼠的作用及其機制，黃芪多糖組用黃芪多糖按200 mg·kg-1劑量灌腸，陽性對照組用硫唑嘌呤按60 mg·kg-1的劑量灌腸，模型組和空白組予以等量生理鹽水，連續(xù)灌腸10 天。與空白組比較，模型組大鼠的DAI 評分、大體形態(tài)損傷評分、結腸損傷評分、Bax 蛋白表達水平、血清D-乳酸、DAO水平、結腸上皮凋亡細胞計數(shù)均顯著升高（P＜0.05），結腸上皮細胞中Bcl-2 表達顯著降低（P＜0.05）；與模型組比較，黃芪多糖組和陽性對照組的DAI 評分、大體形態(tài)損傷評分、結腸損傷評分、Bcl-2 相關X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）蛋白表達水平、血清D-乳酸、二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）水平、結腸上皮凋亡細胞計數(shù)均顯著降低（P＜0.05），結腸上皮細胞中Bcl-2 顯著升高（P＜0.05）；與陽性對照組比較，黃芪多糖組DAI 評分、大體形態(tài)損傷評分、結腸損傷評分、Bax 蛋白表達水平、結腸上皮凋亡細胞計數(shù)均較高（P＜0.05），結腸上皮細胞中Bcl-2、血清D-乳酸、DAO水平較低（P＜0.05）。由此認為黃芪多糖能顯著減輕UC 大鼠的炎性反應，且可能是通過上調Bcl-2，下調Bax 蛋白表達，改善腸道屏障功能，達到治療效果。

2.2.1 灌腸治療

灌腸用藥是中醫(yī)藥治療潰瘍性結腸炎的一個重要方法，灌腸可以使藥物直接作用于病變腸道，增加藥物利用度，加快吸收，提高療效，降低腸道炎癥反應［31］。部分中藥如黃芩、黃連具有抗炎抑菌、抗變態(tài)反應、緩解腸道痙攣的作用。葛相栓等［32］發(fā)現(xiàn)“垂盆草”對實驗性的潰瘍性結腸炎有著明顯的保護作用，其主要機制是通過調節(jié)其T 細胞因子而發(fā)揮作用。中藥保留灌腸可使藥物直達患處，對促進潰瘍面的修復、抗炎有很大幫助，可顯著提高療效［33］。

2.2.2 肛門點滴法

肛門點滴法相較于傳統(tǒng)灌腸法，具有用藥量大對腸道局部的刺激性小、與病灶腸黏膜接觸時間長等特點，在藥物吸收率上更具優(yōu)勢。李穎華［34］采用自擬中藥煎劑肛門滴入治療 UC 60 例，總有效率為97%。

2.2.3 針灸法

針刺是通過經絡腧穴刺激作用來達到治療效果，發(fā)揮其調整機體功能狀態(tài)作用的治療方法，此療法已在潰瘍性結腸炎的診治過程中得到廣泛應用。陳艷萍［35］采用隔藥灸和電針治療潰瘍性結腸炎大鼠14 d，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠結腸組織中IL-12 mRNA、干擾素-γ（interferon-γ，INF-γ），含量顯著升高（P＜0.05）并且IL-10 mRNA、IL-4 含量顯著下降（P＜0.05），隔藥灸和電針均能顯著改善UC 模型大鼠的炎性反應，進而改善免疫功能。陳凱軍等［36］采用針灸足三里聯(lián)合口服膈下逐瘀湯治療活動期濕熱型潰瘍性結腸炎患者60 例，連續(xù)治療14 d，對照組僅口服膈下逐瘀湯，觀察2 組癥狀評分及IL-1β、IL-6、TNF-α含量。結果顯示，觀察組總有效率98.3%，優(yōu)于對照組86.7%（P＜0.05），隨訪3 個月，觀察組復發(fā)率為1.7%，低于對照組的11.5%。

2.3 外科治療

當指征包括不受控制的出血、穿孔以及結直腸癌或不適合內鏡切除的病變即可進行手術治療［37-38］。最常見的術式是全結腸切除術和回腸J-囊袋肛門接合術，手術不適合年齡超過50 周歲的患者。

3 小結與展望

隨著人們的飲食習慣、生活環(huán)境及作息規(guī)律的改變，我國UC 發(fā)病率在逐年上升。目前由于潰瘍性結腸炎的病理機制尚不明確，因而目前該病的治療方法仍在不斷探索及更新中，中醫(yī)學在治療潰結性結腸炎方面有著悠久的歷史，認為其病因涉及外感濕熱邪毒、飲食不節(jié)、情志失調和稟賦不足等。近年來，中醫(yī)外治法在潰瘍性結腸炎的治療方面取得了很大進展，作為一種獨特的治療手段，對內治法治療潰瘍性結腸炎有著很好的輔助作用，被越來越廣泛地應用于臨床，對提高該病的治療效果發(fā)揮了積極作用。大量動物實驗及臨床試驗都證實了中醫(yī)外治法對UC 有著確切的治療作用，且存在著副作用小、安全性高、改善癥狀更加明顯、對患者生存質量的提高及情緒改善方面更具優(yōu)勢的諸多優(yōu)點，使患者更容易接受和堅持治療。中醫(yī)藥在治潰瘍性結腸炎方面具有獨特的優(yōu)勢，并且具有治療方式靈活多樣、毒副作用較小等優(yōu)點，在緩解UC 患者臨床癥狀的同時還能提高患者的生活質量，從而易被患者接受。隨著人們對UC 的重視及臨床研究的不斷深入，相信在不久的將來會為UC 的治療找到契機。