從肝主疏泄與腦腸軸探索功能性消化不良

付娟，周曉虹

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京；2.江蘇省中醫(yī)院， 江蘇 南京）

0 引言

功能性消化不良(Functiognal dyspepsia,FD)是指源于胃或十二指腸區(qū)域的一種或一組癥狀，主要癥狀表現(xiàn)為餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹燒灼感，其是由生物、心理、社會因素共同作用而引起的胃腸道與腦的相互作用異常、沒有生理結(jié)構(gòu)異常為基礎(chǔ)表現(xiàn)為慢性或反復(fù)發(fā)作的胃腸道癥狀的綜合征。該病的發(fā)病率較高，在國內(nèi)可達(dá)18%-45%，占消化門診的20%-50%[1]。由于FD 的反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈的特點，常給患者帶來了一定心理負(fù)擔(dān).臨床上，F(xiàn)D 的患者常伴焦慮、抑郁的狀態(tài)[2]，有相關(guān)調(diào)查研究顯示，F(xiàn)D 患者中伴有焦慮、抑郁等精神方面障礙的人，其占比數(shù)可達(dá)2/5-3/5 左右[3]。患者出現(xiàn)胃腸道功能障礙的同時，常還會有焦慮或抑郁等相關(guān)心理情緒的存在[4]。并且伴隨著科技的進步，社會競爭壓力的加重，使精神因素在其發(fā)病過程中占據(jù)越來越重要地位。故從情志方面入手治療FD 越來越受重視。

1 中醫(yī)肝與情志和功能性消化不良關(guān)系

根據(jù)中醫(yī)七情內(nèi)傷理論，過于突然、強烈或長期的七情反應(yīng)，超越了人體生理和心理的適應(yīng)和調(diào)節(jié)能力，可使臟腑精氣損傷，機能失調(diào)，導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。這與FD 發(fā)病密切相關(guān)。在中醫(yī)歷史沿革中，并無“功能性消化不良”之說，我們常根據(jù)其癥狀，可把其列入屬于“胃痞”、“胃脘痛”、“嘈雜”等范疇，病位主要在脾胃，同時與肝關(guān)系密切。向賢德教授認(rèn)為肝郁氣滯、脾胃運化失調(diào)是本病主要的病因病機，心情抑郁或長期緊張等心理狀態(tài)可導(dǎo)致肝氣郁滯、肝氣犯胃而產(chǎn)生本病[5]。沈淑華等人對診斷為FD 的268 例患者進行研究分型發(fā)現(xiàn)屬于肝胃不和者占43.28%[6]；邱理等人對FD 患者進行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)辨證與肝相關(guān)者占比大于1/4[7]。在中醫(yī)理論中，肝主疏泄對人精神活動的調(diào)節(jié)具有重要影響，其疏泄的功能正常，則氣機暢，氣血調(diào)，情志活動方能正常發(fā)揮;若情志不暢，導(dǎo)致肝之疏泄功能障礙，氣機紊亂，肝氣犯脾胃，影響脾胃運化，則可出現(xiàn)胃脘脹滿、疼痛，噯氣、反酸等癥狀，久之肝郁脾虛，則可導(dǎo)致納差、乏力等現(xiàn)象。且功能性消化不良患者常病久不愈，纏綿反復(fù)，往往可致情緒焦慮，反之而影響肝之疏泄，進一步導(dǎo)致病情反復(fù)，故肝主疏泄與功能性消化不良密切相關(guān)。在臨床的運用中，對于情志相關(guān)疾病的調(diào)控治療中，

從肝主疏泄、暢調(diào)情志方面入手往往具有較重要的指導(dǎo)作用[8]。故對于功能性消化不良患者，從疏肝方面來治療往往有不錯且相對于西醫(yī)更好的療效。如季芳、王長洪等觀察加減柴胡疏肝散對功能性消化不良伴有抑郁狀態(tài)的治療療效，結(jié)果顯示加減柴胡疏肝散組中的功能性消化不良班抑郁患者有著更明顯的治療效果，其復(fù)發(fā)率降低，且生活質(zhì)量提高[9]；張一昕等人將119 例功能性消化不良患者分為疏肝健脾安神方治療組和西藥對照組，結(jié)果顯示治療組有效率達(dá)96.7%，高于對照組的83.5%，治療組不僅能能改善主要的癥狀，還能改善焦慮抑郁等狀態(tài)，病情未發(fā)生不良反應(yīng)[10]。齊春紅將60 例功能性消化不良患者分為中醫(yī)治療組及西藥對照組，治療組予自擬疏肝和胃散治療，結(jié)果顯示治療組愈顯率為66.7%，總有效率為90%，高于對照組的愈顯率30%、總有效率73.3%，治療組有更加明顯的療效[11]。由此可知，“疏肝”的運用在FD 中醫(yī)治療中有確切療效,肝主疏泄、暢調(diào)情志在其治療中有著重要意義。

2 西醫(yī)腦腸軸、腦腸肽和情志因素與功能性消化不良

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式從“生物模式”到“醫(yī)學(xué)-心理-社會模式”的轉(zhuǎn)變，精神心理等因素在疾病的的發(fā)生發(fā)展中占著重要地位，F(xiàn)D 其本身為典型的身心疾病，在精神緊張、情緒抑郁等狀態(tài)下，胃的運動功能和分泌功能可減弱，進而導(dǎo)致胃脹、噯氣、早飽等消化道癥狀的發(fā)生[12]，故不能不考慮精神心理因素在其發(fā)病中的重要性。近年來，隨著“腦腸軸”學(xué)說的建立、“腦腸肽”的發(fā)現(xiàn)，對情志因素與功能性消化不良的關(guān)系有著更進一步的闡述。

2.1 腦腸肽與功能性消化不良

腦腸軸是聯(lián)系情感認(rèn)知中樞與神經(jīng)內(nèi)分泌、腸神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的雙向通路,腦腸肽是這條雙向通路中起作用的分子基礎(chǔ)，兩者與FD 關(guān)系密切相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)且研究較多的與FD 相關(guān)的腦腸肽主要包括胃動素(MTL)、胃泌素(GAS ) ,膽囊收縮素(CCK)、促生長素(Ghrelin）、生長抑素(SST )、5-羥色胺（5-HT）等。如胃動素（MLT）是一種可增進胃腸的蠕動、提高胃腸道張力的肽類胃腸激素，馬冰芬等人分別在77 例FD 組和77 例健康體檢組中檢測血漿和胃粘膜中的MLT 水平，結(jié)果顯示血漿及胃粘膜的MLT含量在FD 組中明顯低于健康體檢組，提示MLT 在血漿和胃粘膜中的降低與FD 的發(fā)病機制可能相關(guān)[13]。胃泌素可刺激胃分泌胃酸及胃蛋白酶，與胃竇及幽門括約的肌收縮、胃的消化及胃排空作用密切,有學(xué)者檢測17 例FD 患者空腹血清胃泌素，并行空腹胃鋇餐動態(tài)攝影檢查，同時與10 例正常人(正常人組)對比，結(jié)論認(rèn)為胃泌素可體現(xiàn)胃動力相關(guān)激素水平，可作為一種客觀指標(biāo)評價FD 及其療效[14]。又如CCK 可延緩胃排空延緩及減少攝食，它可通過作用于下丘腦食欲中樞而產(chǎn)生致飽感覺；胃促生長素（ghrelin）可保護胃腸粘膜，與胃腸蠕動的促進、胃酸的分泌及胃腸動力障礙的改善相關(guān);5-HT 有促進胃腸道運動、調(diào)節(jié)胃蛋白酶、胃酸的分泌等作用[15]。當(dāng)各種原因引起患者血漿中腦腸肽水平紊亂，必然會導(dǎo)致胃腸運動和分泌異常，從而會引FD 相關(guān)癥狀的發(fā)生。

2.2 腦腸肽與情志關(guān)系

在一方面，腦腸肽與焦慮、抑郁等情緒密切相關(guān)，如5-羥色胺的異常水平可以使神經(jīng)-遞質(zhì)受體信號通路的適應(yīng)性改變，從而引起大腦功能紊亂和導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病產(chǎn)生[16]；膽囊收縮素廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，在焦慮相關(guān)障礙中可起到重要調(diào)控作用[17]；胃動素與情緒的調(diào)節(jié)相關(guān)，在心理應(yīng)激情況下，胃動素可以使FD 患者愉悅感上升，還可改善 FD 患者早飽、噯氣等消化不良癥狀[18]；研究表明FD 患者血清及胃粘膜組織ghrelin 表達(dá)水平均與焦慮抑郁評分呈負(fù)相關(guān)[19]等。在另一方面，焦慮、抑郁情緒可影響人體中腦腸肽的水平，邢德剛等人制作老年抑郁組模型小鼠，并測定其胃腸激素水平同時與正常對照組想比較，結(jié)果提示老年抑郁組模型血清胃泌素、血漿胃動素明顯降低。膽囊收縮素(CCK)、生長抑素(SS).血漿P 物質(zhì)等等明顯增加[20]。通過抗抑郁治療可以改善腦腸肽水平的紊亂，有人檢測30 例抑郁癥住院治療前、后GAS ,MOT、CCK，并與30 例正常人為對照組作對比，發(fā)現(xiàn)抑郁癥組治療前GAS ,MOT 含量較對照組明顯降低(P＜0.05),CCK 含量較對照組明顯升高(P＜0.05 )，治療后GAS ,MOT 含量明顯高于治療前水平(P＜0.05 )，CCK 含量明顯低于治療前水平(P＜0.05 )[21]。從以上而得知腦腸肽與情志因素密切相關(guān)。

總結(jié)以上，焦慮抑郁等不良情志可影響腦腸軸中腦腸肽水平，繼而導(dǎo)致FD 胃腸道相關(guān)癥狀，通過抗抑郁治療可使FD 患者腦腸肽水平紊亂改善，從而對FD 治療起一定作用。從而可證實，F(xiàn)D和情志因素的關(guān)系與腦腸軸、腦腸肽密切相關(guān)。

3 疏肝法與腦腸軸、腦腸肽關(guān)系

肝失疏泄、情志不暢為導(dǎo)致腦腸軸功能紊亂的中醫(yī)學(xué)主要病理機制[22]，情志與肝緊密相關(guān)，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)功能紊亂可在肝的實證及虛證表現(xiàn)[23]，而情志的改變通過對大腦皮層功能的影響而致該功能紊亂；李生財?shù)热苏J(rèn)為肝主疏泄、暢調(diào)情志、調(diào)控脾胃的運化的病理生理應(yīng)與在胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中呈雙重分布的腦腸肽水平改變相聯(lián)系，腦腸肽發(fā)揮的作用就是中醫(yī)理論中“肝主疏泄，調(diào)節(jié)脾胃運化”的本質(zhì)，而腦腸肽就是一種物質(zhì)載體體現(xiàn)“肝主疏泄，調(diào)節(jié)脾胃運化”的功能[24]。從病因方面來觀察看，有人發(fā)現(xiàn)抑郁導(dǎo)致FD 與中醫(yī)情志中抑郁導(dǎo)致肝胃不和證在病因和臨床表現(xiàn)上極為相似，且腦腸肽水平的紊亂既存在于抑郁癥中，同時存在肝胃不和證的發(fā)病過程中[25]?，F(xiàn)在很多研究通過中藥方劑對血清中腦腸肽水平的影響來探討FD。在所研究的方劑中，不乏許多調(diào)肝藥物。如胃康3 號（柴胡、陳皮、白茍、佛手、川楝子、木香、黨參、白術(shù)、茯等、甘草、延胡索、丹參）能使FD模型小鼠血中MTL、GAS 等異常改變得到明顯的改善,提示胃康3 號方治療機制可能是通過調(diào)節(jié)腦腸肽的水平來實現(xiàn)的[26]；研究發(fā)現(xiàn)疏肝健消湯可能是通過提高血漿中GAS 、 MTL 水平和降低血中5-HT 水平，發(fā)揮促進胃腸排空的作用，從而使FD 脾虛肝郁證患者的臨床癥狀改善，提高生活質(zhì)量水平[27]；有研究表明平胃膠囊（厚樸、陳皮、蒼術(shù)、枳殼、柴胡、白芍、延胡索等）能改善FD 患者血漿中VIP、Ghrelin 等腦腸肽的異常表達(dá)，表明平胃膠囊可使腦腸肽分泌紊亂改善、從而調(diào)節(jié)胃腸道運動，為治療FD 的原理之一[28]。柴積平肝湯主要是通過調(diào)節(jié)MTL,SS， Gas ,和Ghrelin 表達(dá)來調(diào)整胃腸功能而治療FD[29]。研究表明肝郁脾虛證模型組大鼠的十二指腸和下丘腦CCK 及CCK1R 的mRNA 表達(dá)水平和正常組比較難明顯升高，逍遙散可以通過腦腸肽的中樞-外周調(diào)節(jié)機制使其表達(dá)水平下調(diào)，改善這種失衡狀態(tài),同時調(diào)節(jié)情志變化和減輕胃腸道癥狀[30]等；由上推出中藥方劑可能通過調(diào)節(jié)腦腸肽水平機制來對FD 起一定療效，“疏肝”法的應(yīng)用在其治療中占一定地位，但我們應(yīng)注意，中藥方劑療效是多種效應(yīng)的相互整合作用，這也體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)的整體觀念。

功能性消化不良的發(fā)病機制與情志密切相關(guān)，中醫(yī)從肝與情志闡述，西醫(yī)從腦腸軸、腦腸肽方面研究，都能解釋其發(fā)病機理。精神情志因素能引發(fā)經(jīng)腦腸軸的神經(jīng)免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng),肝主疏泄、暢調(diào)情志功能可以調(diào)節(jié)腦腸軸上多種腦腸肽水平變化，進一步使機體內(nèi)環(huán)境維持穩(wěn)定[31]，從而對疾病治療起一定作用。在治療上，功能性消化不良患者中，西醫(yī)往往輔助予抗焦慮、抑郁等藥物治療，有一定療效，但其副作用較多，且有一定依耐性，中醫(yī)從疏肝入手，辨證論治，療效確切、安全性高，且隨著腦腸軸的概念的提出及腦腸肽的發(fā)現(xiàn)，為肝主疏泄、調(diào)暢情志對FD 的影響提供了病理生理基礎(chǔ)，在探索功能性疾病的道路上邁進了重大一步。