現(xiàn)代藥化、藥理學(xué)研究對腎性蛋白尿治療的啟發(fā)

任雄飛，齊凱敏，劉光珍

（1.山西省中醫(yī)藥研究院，山西 太原；2.山西省中醫(yī)院，山西 太原）

0 引言

隨著時(shí)代的進(jìn)步，對腎性蛋白尿的認(rèn)識已進(jìn)入到分子水平。在治療上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前尚未發(fā)現(xiàn)特異性治療藥物，主要以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等藥物為主，此類藥物具有一定副作用，限制了應(yīng)用范疇。而中醫(yī)藥在治療腎性蛋白尿方面療效確切，毒副作用小，具有獨(dú)特的優(yōu)勢。本文基于現(xiàn)代藥化、藥理學(xué)研究，對“中西醫(yī)結(jié)合”治療腎性蛋白尿的思路及方法作一探討，以期建立新的診療理念和辨治方法。

1 腎性蛋白尿的發(fā)病機(jī)制

腎性蛋白尿根據(jù)病變部位分為腎小球性、腎小管性和混合性。腎小球性蛋白尿與腎小球?yàn)V過膜密切相關(guān)，濾過膜由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和足細(xì)胞構(gòu)成，共同形成濾過的機(jī)械屏障和電荷屏障。腎小球毛細(xì)血管間有系膜組織，包括系膜細(xì)胞和基質(zhì)，起支撐腎小球毛細(xì)血管叢、調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過率、修補(bǔ)基底膜、清除異物和基底膜代謝產(chǎn)物等作用。多數(shù)腎小球疾病屬免疫介導(dǎo)性炎癥疾病，一般認(rèn)為，免疫機(jī)制（體液免疫和細(xì)胞免疫）是腎小球疾病的始發(fā)機(jī)制，在此基礎(chǔ)上通過炎癥介導(dǎo)系統(tǒng)（炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)）引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎小球損傷，出現(xiàn)蛋白尿；腎小管性蛋白尿與腎小管重吸收能力下降有關(guān)。生理狀態(tài)下，腎小管上皮細(xì)胞通過“胞飲”作用，能將腎小球?yàn)V過的原尿中98%的蛋白重吸收。當(dāng)腎小管受到損傷時(shí)，重吸收能力下降，出現(xiàn)以小分子量蛋白（β-微球蛋白、α-微球蛋白）為主的蛋白尿；混合性蛋白尿是腎臟病變同時(shí)累及腎小球、腎小管時(shí)產(chǎn)生的蛋白尿，各分子量蛋白所占比例因不同部位損傷程度不同而有所差異。

2 中醫(yī)藥治療腎性蛋白尿的現(xiàn)代藥化、藥理學(xué)研究

中醫(yī)藥治療腎性蛋白尿方藥眾多、經(jīng)驗(yàn)豐富、療效滿意。古代醫(yī)家常用清熱利濕泄?jié)嶂伤Z、石菖蒲、黃柏、茵陳、滑石、車前子；健脾斂精固攝之茯苓、山藥、黨參、黃芪、白術(shù)、益智仁、龍骨、金櫻子、蓮子、芡實(shí)、桑螵蛸；升清降濁之升麻、柴胡；滋養(yǎng)腎陰之熟地、山茱萸、枸杞；溫補(bǔ)腎陽之附子、菟絲子、肉桂、補(bǔ)骨脂等[1]?，F(xiàn)代醫(yī)家趙紹琴教授常用丹參、丹皮、茜草、紫草、赤芍、紫花地丁、大薊、小薊、生地榆、白頭翁涼血化瘀[2]。劉光珍教授常用川芎，地龍、僵蠶、雞血藤活血通絡(luò)；莪術(shù)、水蛭、穿山龍、鬼箭羽、白花蛇舌草、土鱉蟲化瘀消癥[3]。中醫(yī)藥治療腎性蛋白尿療效突出，但其作用靶點(diǎn)尚不明確，并且在立法上，眾說紛紜，有健脾補(bǔ)腎法、涼血化瘀法、清熱利濕法、軟堅(jiān)消癥法、疏調(diào)三焦法等等，難以達(dá)到精準(zhǔn)治療的要求。因此，有關(guān)腎性蛋白尿的中醫(yī)藥臨床及基礎(chǔ)研究引起眾多學(xué)者關(guān)注，結(jié)合現(xiàn)代藥化、藥理學(xué)，首先以“有效藥物→有效部位→有效成分”的模式明確有效物質(zhì)，然后以動(dòng)物模型為基礎(chǔ)觀察用藥前后病理、化驗(yàn)指標(biāo)的變化，探索藥物作用機(jī)理?，F(xiàn)就目前研究狀況綜合論述，根據(jù)有效成分的種類，分述如下。

2.1 多糖類

多糖即多聚糖，是由10 個(gè)以上單糖通過糖苷鍵聚合形成的一種天然生物大分子。枸杞多糖是枸杞的主要水溶性多糖之一，具有抗氧化生物活性[4]。李菁菁[5]通過研究發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可通過增強(qiáng)腎臟組織的抗氧化能力，從而抑制NF-kB 信號通路活化，下調(diào)炎癥因子的表達(dá)，減輕腎小球的損傷，進(jìn)而減少尿蛋白。蘇貴龍等[6]采用益生菌對黃芪根、莖、葉進(jìn)行發(fā)酵提取，發(fā)現(xiàn)在黃芪根部可提取更高含量的黃芪多糖。黃潔等[7]發(fā)現(xiàn)在高糖刺激下，黃芪多糖可上調(diào)腎小球足細(xì)胞nerphrin 表達(dá)，降低desmin 表達(dá)，且成時(shí)間依賴性，可能是黃芪多糖治療糖尿病腎病蛋白尿的作用靶點(diǎn)。山藥多糖是從山藥塊莖中分離、提取的有效成分之一，孫設(shè)宗等研究發(fā)現(xiàn)山藥多糖可對抗自由基的生成和清除自由基，降低腎臟丙二醛含量，具有抗氧化作用[8]。茯苓作為一種菌類，其菌核的主要成分是茯苓多糖，張慧儒等證實(shí)茯苓多糖作用于2 型糖尿病腎病大鼠，可減少腎間質(zhì)纖維化數(shù)目，降低24h 尿蛋白定量[9]。黃連多糖是黃連的主要水溶性成分之一，周東月等[10]實(shí)驗(yàn)研究表明黃芪多糖可抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，減輕糖尿病大鼠腎損傷的病理改變，減少尿蛋白定量。佟雙喜等[11]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖對糖尿病大鼠腎損傷組織具有保護(hù)作用。

2.2 苷類

苷類，又稱甙類，是由糖或糖衍生物的端基碳原子與另一類非糖物質(zhì)（成為苷元、配基或甙元）連接形成的化合物。從白芍中分離提取的白芍總苷能在一定程度上改善阿霉素引起的腎損害,其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)其免疫功能,平衡細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)[12]。梔子的有效成分是梔子苷，實(shí)驗(yàn)證明梔子苷可減輕氧化應(yīng)激對腎臟組織的損傷，降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1 和Smad-2 蛋白的表達(dá)，改善腎間質(zhì)纖維化[13]。戴新新[14]揭示了地黃葉總苷可通過調(diào)控TGF-β/smad 信號通路發(fā)揮其腎臟保護(hù)作用。許慧琴等[15]觀察到山茱萸環(huán)烯醚萜總苷能抑制糖尿病大鼠腎皮質(zhì)糖化終產(chǎn)物的形成，使其受體mRNA 表達(dá)水平下降 ,具有減輕糖尿病腎病變的作用。此外，在腎病和風(fēng)濕病領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的雷公藤多苷，具有強(qiáng)效免疫抑制作用，可有效減少尿蛋白。

2.3 生物堿類

生物堿是存在于自然界中的一種含氮的堿性有機(jī)化合物。川芎嗪是從川芎中提取的一種生物堿單體，王靜[16]通過研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪可能通過抑制糖尿病大鼠腎臟組織VEGF、TGF-β1 蛋白及mRNA 的表達(dá)，從而抑制糖尿病腎病的發(fā)展,減少蛋白尿的排泄,并且可以改善糖尿病大鼠腎臟的病理學(xué)顯微結(jié)構(gòu)。程閏夏等[17]通過制備膜性腎病大鼠模型，觀察到川芎嗪可輕微改善光鏡或電鏡下大鼠腎小球基底膜的增厚程度。徐穎[18]研究發(fā)現(xiàn)黃連總生物堿對高糖刺激的系膜細(xì)胞表達(dá)的轉(zhuǎn)化生長因子-β1、金屬蛋白酶組織抑制因子-1 有一定的下調(diào)作用,而對基質(zhì)金屬蛋白酶-9有上調(diào)作用,體外研究提示黃連總生物堿可能通過影響腎小球系膜細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長因子-β1、金屬蛋白酶組織抑制因子-1 和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 的表達(dá)而起到對系膜細(xì)胞的保護(hù)作用。丁芳[19]觀察到苦參堿可能通過降低糖尿病大鼠腎組織TGF-β1、FN、α-SMA、Ⅳ型膠原及CTGF 的表達(dá),降低糖尿病大鼠尿液中TGFβ1mRNA 的含量,起到腎臟保護(hù)作用，并證實(shí)具有減少糖尿病大鼠尿蛋白的排泄,減輕腎臟肥大及減輕腎臟病理學(xué)改變的作用。

2.4 其他類

姜黃素是一種二酮類化合物，主要來源于姜黃、莪術(shù)、菖蒲根莖和郁金塊根，聶春迎等[20]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可明顯改善高糖刺激對足細(xì)胞的自噬抑制作用，并能通過抑制P13K/Akt/mTOR 信號通路激活足細(xì)胞自噬，減輕足細(xì)胞損傷。潘永梅[21]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA 對足細(xì)胞具有明顯的促增殖作用，提高足細(xì)胞的自我修復(fù)能力，從而減少尿蛋白。徐瑜萍等[22]研究表明菟絲子水提物可改善腎纖維化大鼠模型的病理損傷程度，主要表現(xiàn)在減輕腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、纖維組織增生、腎小管擴(kuò)張及萎縮。楊曉曦[23]研究證實(shí)芡實(shí)醇提物可有效清除各種有害自由基，具有較強(qiáng)的抗氧化能力，并建立糖尿病腎病大鼠模型，發(fā)現(xiàn)芡實(shí)醇提物可減輕近曲小管變性、間質(zhì)充血及腎小球體積膨脹，具有降低糖尿病腎病大鼠尿蛋白和尿微量白蛋白的作用，推斷其機(jī)制正是基于抗氧化能力。

綜上所述，中藥有效成分治療腎性蛋白尿主要通過抗氧化、清除氧自由基，保護(hù)系膜細(xì)胞、抑制系膜細(xì)胞增殖，抑制免疫炎癥反應(yīng)、減少抗原抗體復(fù)合物形成，保護(hù)基底膜，保護(hù)足細(xì)胞等途徑發(fā)揮治療作用。

3 啟發(fā)

中醫(yī)藥治療腎性蛋白尿的豐富經(jīng)驗(yàn)，通過現(xiàn)代藥化、藥理學(xué)研究，篩選出具有改善腎臟病理損傷，降低尿蛋白的中藥，以“中為體，西為用”的原則合理使用，有助于提高療效。在臨床中，一方面辨證選方遣藥，例如在診治腎性蛋白尿中，辨證屬肺脾兩虛者，遣選黃芪、炒白術(shù)、防風(fēng)、黨參、茯苓、豬苓、炒山藥、芡實(shí)、白芍、靈芝草等藥健脾養(yǎng)肺；陰虛火旺者，遣選生地、玄參、麥冬、山茱萸、地骨皮、知母等藥滋陰降火；腎絡(luò)瘀阻者，遣選地龍、僵蠶、雞血藤、土鱉蟲等藥活血通絡(luò)；腎微癥瘕者，遣選莪術(shù)、水蛭、鬼箭羽、穿山龍、白花蛇舌草等藥化瘀消癥等等。另一方面，依據(jù)現(xiàn)代研究，不論何種證型，均可加用黃芪、芡實(shí)、穿山龍、鬼箭羽、白花蛇舌草等藥以增強(qiáng)療效。

總而言之，在中醫(yī)藥理論的治療下，借助現(xiàn)代藥化、藥理學(xué)，篩選出既符合中醫(yī)藥辨證施治特色，又經(jīng)過現(xiàn)代科學(xué)證實(shí)有效的中藥，有助于提高、穩(wěn)定療效，這不失為探索中醫(yī)藥治療腎性蛋白尿的良好方法。