抗氧化劑治療膿毒癥的研究進(jìn)展

羅振陽(yáng)，王皓琰，吳艷婷 ，商寧，浦踐一（通訊作者*）

（1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山；2.唐山市工人醫(yī)院，河北 唐山）

0 引言

膿毒癥是一種全身性炎性反應(yīng)，由各種致病微生物或其毒素存在于組織或血液中所導(dǎo)致的，同時(shí)是機(jī)體重大手術(shù)后、重癥感染、重度創(chuàng)傷、休克和重癥胰腺炎等常見(jiàn)的并發(fā)癥，進(jìn)一步發(fā)展將嚴(yán)重威脅生命健康，進(jìn)而出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克和多臟器功能衰竭等病癥。此外，膿毒癥的明確診斷不一定在血液中有明確的感染性微生物存在，若為創(chuàng)傷、重癥胰腺炎等非感染性疾病時(shí)，也同樣符合膿毒癥的病理變化改變。在當(dāng)前醫(yī)療環(huán)境下，膿毒癥患病人數(shù)仍然在逐年增加[1]，已經(jīng)嚴(yán)重威脅著全球人類身體健康及生命財(cái)產(chǎn)安全。因此，在這種背景下，若能通過(guò)抗氧化劑輔助治療對(duì)膿毒癥患者病情進(jìn)行改善顯得十分必要。此文就抗氧化劑治療膿毒癥的作用機(jī)制及抗氧化劑在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行研究。

1 膿毒癥的最新國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)

Sepsis 3.0 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者存在明確或可疑感染源且SOFA評(píng)分≥2 分。

2 膿毒癥主要致病機(jī)制

2.1 膿毒癥氧化應(yīng)激反應(yīng)及損傷

在正常人體生理情況下，人體內(nèi)活性氧（ROS)的產(chǎn)生和 ROS清除處于一種動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)[2]。當(dāng)患者出現(xiàn)膿毒癥血癥，機(jī)體的活性氧（ROS)較正常時(shí)產(chǎn)生大量增加，而ROS 的清除機(jī)制處于受損或抑制狀態(tài)，兩者的動(dòng)態(tài)平衡被打破，將出現(xiàn)氧化應(yīng)激(Oxidative Stress)。當(dāng)機(jī)體處在氧化應(yīng)激的狀態(tài)時(shí)，組織細(xì)胞 ROS含量快速升高[3]，過(guò)多的ROS 導(dǎo)致機(jī)體組織的脂質(zhì)過(guò)氧化水平升高。過(guò)高的ROS 還通過(guò)對(duì)處于細(xì)胞核中的DNA 等多種物質(zhì)的氧化攻擊進(jìn)而損傷DNA，并且使得蛋白質(zhì)的表達(dá)發(fā)生異常[4],對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p害。具體包括：（1）產(chǎn)生細(xì)胞膜的毒性作用：ROS 和RNS 攻擊細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中的不飽和脂肪酸，在膜分子在遭受ROS 和RNS 的攻擊后，生物膜將出現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化，使得膜正常結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞，對(duì)細(xì)胞的基本功能產(chǎn)生不利影響[5]。（2）對(duì)酶和蛋白質(zhì)的毒性作用： ROS 和RNS 不但攻擊蛋白質(zhì)，還攻擊一些構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸殘基(尤其是含巰基的氨基酸)。當(dāng)靶分子受到攻擊后，蛋白質(zhì)或一些氨基酸的結(jié)構(gòu)有可能發(fā)生改變，可能破壞其生物學(xué)功能和活性，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞在離子轉(zhuǎn)運(yùn)、能量代謝和受介導(dǎo)的信息傳遞等多個(gè)方面發(fā)生重大改變。（3）對(duì)細(xì)胞核的毒性作用：氧化應(yīng)激通過(guò)對(duì)細(xì)胞核正常結(jié)構(gòu)的破壞，對(duì)細(xì)胞內(nèi)DNA 轉(zhuǎn)錄、翻譯過(guò)程的干擾和破壞以及對(duì)核染色體的攻擊，使得生物遺傳信息的轉(zhuǎn)錄和翻譯無(wú)法正常進(jìn)行。（4）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：ROS 和RNS 通過(guò)作用于信號(hào)傳遞系統(tǒng)，進(jìn)而影響細(xì)胞的基因表達(dá)，既可使大量炎癥因子分泌增加，加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)，還可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡[6]。

2.2 炎癥反應(yīng)平衡失調(diào)

早期炎癥因子包括：瘤壞死因子(TNF) -α、白細(xì)胞介素( IL)-1、IL-6、干擾素(IFN) -γ 等。常見(jiàn)的抗炎因子包括：IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β( TGF-β) 、IL-13 等。當(dāng)兩者的作用失調(diào)后炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)[7]。晚期細(xì)胞因子結(jié)合早期細(xì)胞因子，產(chǎn)生正反饋效應(yīng)，使炎癥反應(yīng)加重，同時(shí)延長(zhǎng)早期炎癥因子作用時(shí)間。

2.3 免疫功能紊亂

膿毒癥患者常常存在大量炎性介質(zhì)未被清除。在這種背景下，機(jī)體前期相對(duì)亢進(jìn)的免疫狀態(tài)隨著時(shí)間的推移會(huì)出現(xiàn)部分 T 淋巴細(xì)胞出現(xiàn)克隆無(wú)反應(yīng)性， T 淋巴細(xì)胞功能性分化紊亂，淋巴細(xì)胞凋亡等，使得機(jī)體最后進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)，最終產(chǎn)生免疫功能紊亂。

2.4 凝血功能障礙

膿毒癥患者在內(nèi)毒素和炎性物質(zhì)的作用下，開(kāi)始啟動(dòng)外源性凝血途徑，激活凝血系統(tǒng)?？鼓?AT) 系統(tǒng)、蛋白 C(PC) 系統(tǒng)等抗凝物質(zhì)在膿毒患者的含量較前減少，使得生理抗凝機(jī)制削弱。膿毒癥患者血漿中纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1) 前期水平出現(xiàn)升高，纖溶活性受到抑制，血液凝固性增加。纖維蛋白溶解系統(tǒng)出現(xiàn)雙相反應(yīng)，即纖溶早期為激活狀態(tài)，后期表現(xiàn)為抑制狀態(tài)[8]，加速血液凝固。

3 抗氧化劑的研究

3.1 抗氧化劑的種類

抗氧化劑主要包括：維生素A、β-胡蘿卜素、維生素C、輔酶Q10、維生素E、番茄紅素、植物活性硒。

3.2 抗氧化劑的機(jī)制

膿毒癥患者機(jī)體ROS 的產(chǎn)生及清除機(jī)制發(fā)生紊亂，導(dǎo)致人體出現(xiàn)氧化應(yīng)激(Oxidative Stress)，ROS 較發(fā)病前顯著增加。抗氧化劑治療的機(jī)制在于通過(guò)清除過(guò)多的ROS 和提高抗氧化酶活性等機(jī)制達(dá)到減少氧自由基含量的目的，進(jìn)而改善人體內(nèi)環(huán)境。

3.2.1 維生素A 和β-胡蘿卜素

β-胡蘿卜素為維生素 A 原，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為維生素A。維生素A 相關(guān)藥物制品雖在臨床中偶有應(yīng)用，但在重癥患者，尤其是膿毒癥患者中維生素A 相關(guān)治療藥物仍處于相對(duì)空白的狀態(tài)。維生素A 的抗氧化機(jī)制是通過(guò)電子轉(zhuǎn)移、脫氫反應(yīng)和加合反應(yīng)三種途徑清除體內(nèi)多余的氧自由基。

3.2.2 維生素C

維生素C 在臨床為最常用的抗氧化劑，在膿毒癥，燒傷等多種病癥中廣泛應(yīng)用。其分子化學(xué)結(jié)構(gòu)為己糖醛酸內(nèi)酯，存在共軛雙鍵，可作為電子供體達(dá)到清除氧自由基的效果。維生素C 在臨床應(yīng)用較廣，但需要注意的是高劑量的維生素C 可將體內(nèi)鐵離子和銅離子可分別將前兩者還原為亞鐵離子和亞銅離子，并且誘導(dǎo)Fenton 反應(yīng)[9]。

3.2.3 輔酶Q10

輔酶Q10 作為輔酶，不僅可以通過(guò)減少過(guò)氧化物的含量，還可以提高SOD 等抗氧化物酶的活性發(fā)揮抗氧化作用。目前在臨床逐步開(kāi)展輔酶Q10 的相關(guān)應(yīng)用，但在膿毒癥的輔助治療中很少涉及。

3.2.4 維生素E

維生素E 目前在膿毒癥患者日常治療中很少涉及。作為人體非酶促反應(yīng)體系的重要組成部分之一的維生素E，其可能的抗氧化保護(hù)機(jī)制為：通過(guò)打斷脂質(zhì)的過(guò)氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，即斷鏈反應(yīng)，達(dá)到清除氧自由基以及脂質(zhì)過(guò)氧化物的目的。此外，維生素E 可抑制被過(guò)度激活的核酸內(nèi)切酶，加速的不完整DNA 的清除[10]。

3.2.5 番茄紅素

番茄紅素為一種類胡蘿卜素，分子結(jié)構(gòu)中存在較多的共軛雙鍵，可輔助清除可作為電子供體達(dá)到清除氧自由基的效果，對(duì)機(jī)體的氧化應(yīng)激能力以及抗炎作用均起到增強(qiáng)的作用。隨著人們對(duì)其認(rèn)識(shí)的加深，其臨床使用率逐漸增加，但目前對(duì)其的具體藥型及治療劑量等仍需繼續(xù)研究。

3.2.6 植物活性硒

硒多通過(guò)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶完成抗氧化作用，抗氧化性強(qiáng)，可加速自由基的清除和脂質(zhì)過(guò)氧化物的分解，達(dá)到保護(hù)機(jī)體的目的。硒相關(guān)藥物目前尚未投入膿毒癥患者的日常診療中，仍需進(jìn)一步認(rèn)識(shí)及開(kāi)發(fā)。

4 抗氧化劑的醫(yī)學(xué)應(yīng)用

醫(yī)學(xué)領(lǐng)域目前一直致力于充分挖掘抗氧化劑的治療效應(yīng)及其應(yīng)用前景。在一項(xiàng)國(guó)外實(shí)驗(yàn)中，24 名重癥患者服用維生素C 后，多器官功能衰竭程度降低了，循環(huán)損傷標(biāo)記物水平降低[11]。此外，在595 例危重癥外科患者中，Nathens 等人發(fā)現(xiàn)在早期補(bǔ)充維生素后器官衰竭發(fā)生率降低，ICU 住院時(shí)間縮短[12]。然而，部分研究者認(rèn)為維生素不能對(duì)膿毒癥起到治療作用。在一篇常雪妮等人在萃取文獻(xiàn)完成篩選后，通過(guò)對(duì)選取的318 名患者進(jìn)行分組隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析后[13]，得出膿毒癥患者死亡率并未因?yàn)榫S生素C 的使用而降低?？寡趸瘎┰卺t(yī)學(xué)臨床應(yīng)用日漸受到重視，但抗氧化劑在醫(yī)學(xué)治療方面仍然存在一定的爭(zhēng)議性，目前還需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)及研究。

5 總結(jié)和展望

膿毒癥抗氧化劑的治療給膿毒癥帶來(lái)了新的曙光，近年來(lái)抗氧化劑治療膿毒癥的研究方興未艾。抗氧化劑，雖然在臨床取得一定成效，但仍然存在一些不可忽視的問(wèn)題，如具體用藥形式、劑量多少、療效的判斷等方面缺少有力共識(shí)。對(duì)抗氧化劑可能隱藏毒副作用還有待我們進(jìn)一步加深了解。

總之，抗氧化劑治療方案是一種新起的膿毒癥輔助治療方案。我們期待抗氧化劑藥物有更成熟的藥物研發(fā)及臨床應(yīng)用，有具體同一的指導(dǎo)治療方案，可以為膿毒癥患者及其他患者帶來(lái)更多福音。