HLA 基因與白癜風相關(guān)性研究進展

包佳，韓建文

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院皮膚性病科，內(nèi)蒙古 呼和浩特）

0 引言

白癜風是一種常見的皮膚黏膜色素脫失性疾病，全球患病率約為0.5-2%[1]，不同地區(qū)患病率有所差異，在美國和歐洲，其患病率約為1%，我國人群的患病率約為0.1-2%，我國六省市白癜風標化患病率為0.56%[2]，本病可發(fā)生于任何年齡。白癜風發(fā)病機制不明，與遺傳性和非遺傳性因素均有相關(guān)性。全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了超過50 種白癜風易感性基因，包括MHC、FOXP3，ACE，APE，GSTP1，TLR，SOD，CTLA-4，TAP/LMP 等基因與之相關(guān)。其中MHC 區(qū)域與白癜風相關(guān)性最強。有些白癜風還與一些自身免疫疾病有關(guān)，特別是自身免疫性甲狀腺疾?。虮臼喜『虶raves?。?，惡性貧血，Addison 病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風濕關(guān)節(jié)炎，成年型1 型糖尿病，及銀屑病[3]等。

1 HLA 基因

主要組織相容性復合體（MHC），也稱為人類白細胞抗原（HLA），在6 號染色體的短臂上（6p21.3）。由此編碼的分子區(qū)域參與抗原呈遞，與炎癥反應、補體系統(tǒng)有關(guān)，進而影響免疫系統(tǒng)[4]。MHC 基因具有多基因性和高度多態(tài)性，它與自身免疫性疾病和炎性疾病相關(guān)，從端粒到著絲點末端，MHC 分為五個亞區(qū)：非經(jīng)典I 類、I類、III 類、II 類、非經(jīng)典II 類區(qū)域。I 類區(qū)域包括三種經(jīng)典的人類白細胞抗原（HLA）基因位點：HLA-A，HLA-B 和HLA-C；三非經(jīng)典包括HLA-E，HLA-F 和HLA-G 等基因位點。MHCI 類分子的主要功能是呈遞源自細胞內(nèi)的非自身抗原細胞供給CD8+T 細胞識別，然后殺死抗原呈遞細胞（APC）[5]。II 類區(qū)域包括經(jīng)典基因位點HLA-DP，HLA-DQ 和HLA-DR，以及非經(jīng)典HLA-DO 和HLA-DM 基因。經(jīng)典基因在表面表達只在APC，它們吸收源自細胞外來源，以及提呈給CD4+T 輔助細胞啟動免疫反應。非經(jīng)典分子被暴露在溶酶體的內(nèi)膜中，有助于負載抗原肽連接到經(jīng)典的MHC II 類分子上。III 類區(qū)域包含與炎癥有關(guān)的基因，以及細胞因子的產(chǎn)生（TNF，LTA，LTB），以及許多其他非免疫或功能未知的基因，可能不是參與炎癥反應。

2 HLA 與白癜風

研究顯示HLA 是自身免疫性疾病的最強危險因素：白癜風（HLA-DRB1、DRB4、DQB1），銀 屑 ?。℉LA-C*06：02），強 直 性脊柱炎（HLA-B27），系統(tǒng)性紅斑狼瘡（HLA-DRB1）和皮肌炎（HLA-DPB1）等。白癜風作為一種自身免疫性疾病，與遺傳的關(guān)系密切，已有許多學者研究結(jié)果顯示白癜風與HLA 相關(guān)，由于遺傳異質(zhì)性，不同地區(qū)不同人種結(jié)果不同，除此以外有些研究在不同種族中樣本量較小，研究方法不同，導致結(jié)果有爭議。

2.1 MHC-I 類分子與白癜風

Zhangjun Li 等人[6]通過對3042 例病例和5614 例對照研究與白癜風相關(guān)的HLA-A 等位基因。通過既往文獻選出33 個與之有關(guān)等位基因進行驗證，結(jié)果示三個等位基因（HLA-A * 02，A * 33 和Aw * 31） 顯著與白癜風風險增加相關(guān)，其中兩種（HLA-A * 09 和Aw * 19）與風險降低相關(guān)，其余28 個沒有關(guān)聯(lián)。目前分析的33 個HLA-A 等位基因中，僅報告了三個等位基因（HLA-A * 01，A * 02 和A * 03）在十多個研究中有明顯的異質(zhì)性，這可能是由于種族、臨床類型、實驗方法等差異造成的。Ying Jin 等人[7]發(fā)現(xiàn)在日本人中白癜風與 HLA-A * 02：01有關(guān)，這與巴西等地的研究相同[8]。HLA -A * 02：01 在所有細胞表面上呈遞肽抗原，在黑素細胞中HLA-A * 02：01 呈現(xiàn)主要的白癜風自身免疫抗原酪氨酸酶（TYR），后者反過來又激活并募集抗黑素細胞自身反應性細胞毒性T 淋巴細胞至皮膚，靶向破壞黑素細胞。Xiuli Yi 等人[9]對漢族人群中255 例白癜風患者和106 89 例健康對照者進行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HLA-A * 02：01 等位基因是主要的危險HLA-A 等位基因，并且2 gp100 修飾的肽段被鑒定為自身抗原，并被發(fā)現(xiàn)與疾病特征密切相關(guān)，可能在漢族白癜風患者中起關(guān)鍵作用。

Zhangjun Li 等人[10]通過18 個病例對照研究檢測了61 個HLA-B 等位基因，結(jié)果示總共7 個等位基因（HLA-B * 13，B * 27，Bw * 06，Bw * 46，Bw * 55，Bw * 56 和Bw * 60）與白癜風風險顯著相關(guān)，3 個等位基因（HLA-B * 18，B * 35 和B * 52）相關(guān)風險降低，其余51 個則沒有關(guān)聯(lián)。Mona N.等人[11]在伊拉克研究HLA-B27與白癜風的關(guān)系，結(jié)果顯示無明顯相關(guān)性。Anne M. Bowcock 等人[12]進行人類白細胞抗原（HLA）等位基因與白癜風的關(guān)系分析，既往研究結(jié)果顯示單倍型B * 44：03-DRB1 * 07：01 與白癜風發(fā)病有關(guān)，此次北印度1，404 名白癜風病例和902 名對照組研究顯示HLADRB1 * 07：01 是全身性和局部性白癜風的危險因素。

Orecchia G 等人在93 名意大利白癜風患者和388 名對照中調(diào)查了II 類（HLA-DR，DQ）和I 類（HLA-A，B，C）的HLA 多態(tài)性分析。白癜風患者中HLA-A30（P=0.0144），Cw6（P=0.0189），DQw3（P＜0.0003）顯著增加，而C4AQ0（P=0.003）顯著下降。 非家族性白癜風的特征是HLA-A30 和DQw3 升高。這些發(fā)現(xiàn)表明，免疫機制可能是白癜風發(fā)病的原因，獨特的HLA 表型可能會影響白癜風在該人群中的表達。Hussein M 等人在埃及白癜風患者中對易感基因人類白細胞抗原-cw 的研究選擇40 例非節(jié)段性白癜風的散發(fā)病例和20 名對照，通過聚合酶鏈反應序列特異性引物（PCR-SSP）方法用于確定HLA DNA 分型。在兩個研究組中，HLA-Cw6 與白癜風的關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計學上有顯著差異。出現(xiàn)HLACw2 和HLA-Cw7 的患者數(shù)量相對增加（13.64%），但是沒有統(tǒng)計學上的顯著差異。早期在意大利北部，科威特，中國漢族和沙特人群中HLA-Cw6 等位基因的頻率增加結(jié)果一致[13]。

Su Kang Kim 等人[14]通過對241 名非節(jié)段性白癜風（NSV）患者和395 名健康對照使用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性（PCRRFLP）技術(shù)和直接測序分析了三個啟動子單核苷酸多態(tài)性（HLA-E的rs1264459，HLA-F 的rs9258170 和HLA-G 的rs1736936）。 顯 示HLA-G 的SNP（rs1736936）的基因型與NSV 顯著相關(guān)（P=0.045）。結(jié)果表明，韓國人群中HLA-G 可能與NSV 易感性有關(guān)。

2.2 MHC-II 類分子與白癜風

Chao Yang[15]等人對1117 例漢族白癜風患者和1701 名健康對照進行相關(guān)研究，結(jié)果示HLA-DQB1 * 02：02，HLA-DQA1 * 02：01 和HLA-DPB1 * 17：01 被確定與白癜風的風險有關(guān)。Sen Yang等人中國漢族人群中研究發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1 * 0302，-DQA1 * 0601， -DQB1 * 0303 和-DQB1 * 0503 可能與白癜風的發(fā)病有關(guān)，而HLA-DQA1 * 0501 等位基因可能是白癜風的保護性等位基因。Wang J 等人[16]通過使用聚合酶鏈反應序列特異性引物（PCRSSP）的方法在華北地區(qū)對34 例一般性白癜風患者的HLA I 和II等位基因進行了研究，并與102 名健康對照進行了比較。結(jié)果提示在一般白癜風中，尤其是在沒有家族史的患者中，DRB1 * 07 和DQB1 * 0201 的等位基因頻率顯著增加。

Leandro D. Ramire 等 人[17]對116 例 白 癜 風 患 者 和243 例健康對照者的DNA 樣本進行HLA I 類（A *，B *，C *）和II 類（DRB1 *和DQB1 *）等位基因進行分析，通過與特定寡核苷酸的聚合酶鏈反應擴增序列進行檢測，結(jié)果病例對照研究確定了白癜風與等位基因HLA-A * 02 的（P=0.0001，Pc=0.0020，OR=2.68，95%CI=1.69-4.26）和HLA-DRB1 * 07（P=0.0001，Pc=0.0013，OR=2.69，95 % CI=1.66-4.34）有 關(guān)。HLA-A * 32（P=0.0156，Pc=0.3120，OR=22.43，95 % CI=1.12-449.46）和HLA-DQB1 * 06（P=0.0207，Pc=0.1035，OR=0.28，95 % CI=0.10-0.81）與 局部和全身白癜風相關(guān)。單倍型分析顯示即A * 02-B * 51-C * 15-DRB1 * 07-DQB1 * 02（P=0.0113），A * 02-B * 15-C * 07-DRB1 * 13-DQB1 * 06（P=0.0340） 和A * 29-B * 44-C * 16-DRB1 * 07-DQB1 * 02（P=0.0340）為與該疾病的易感性有關(guān)。在白種人中的研究顯示廣義白癜風家族，MHC II 類單倍型HLA DRB1A * 04-（DQA1 * 0302）-DQB1 * 0301 顯示增加白癜風的風險和并與早發(fā)型白癜風有關(guān)。白癜風風險增加可能是由于HLA-DR（P=0.008）或HLA-DQ(P=0.02) 的表面水平較高，可能導致增強自身抗原的表現(xiàn)，并與細胞因子產(chǎn)生增加有關(guān)。

Abdellatif Bouayad 等人[18]對摩洛哥人群中白癜風遺傳易感性有關(guān)的HLA II 類等位基因進行分析，通過聚合酶鏈反應序列特異性引物法對100 名白癜風患者和300 名健康對照進行研究分析。結(jié)果示病例組中的DRB1 * 07（OR=2.23，P=0.014）的表型頻率明顯高于對照組，而DRB1 * 03（OR=0.40，P=0.014）的表型頻率顯著低于對照組。單倍型DRB1 * 07-DQB1 * 02（OR=2.25，P=0.024）與白癜風患者呈正相關(guān)，而單倍型DRB1 * 03-DQB1 * 02（OR=0.35，P=0.012）與該組負相關(guān)。家族史陽性、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-TPO）陰性的白癜風患者的DRB1 * 07-DQB1 * 02 單 倍 型 的 表 型 頻 率 極 高（OR=2.62，P=0.00475）。 DRB1 * 03-DQB1 * 02（OR=0.38，P=0.048）與無家族史且抗TPO 陰性的患者呈負相關(guān)。這項研究證明了摩洛哥人群中HLA II 類等位基因和單倍型與白癜風呈正相關(guān)。根據(jù)家族史和抗TPO譜，患者的HLA 單倍型分布可能有所不同。

2.3 MHC-III 類分子與白癜風

H. Lee 等人[19]對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）啟動子-238 A/G 和-308 A/G 多態(tài)性與白癜風易感性進行相關(guān)研究。按種族分層后，我們發(fā)現(xiàn)在歐洲或亞洲人群中，我們觀察到TNF-α-308 A 等位基因與白癜風之間沒有關(guān)聯(lián)（OR=1.787，95%CI=0.894-3.573，P=0.101）。按地理區(qū)域分層后，在中東人群中，TNF-α-308 A 等位基因與白癜風顯著相關(guān)（OR=1.569，95%CI=1.224-2.013，P=3.8 x 10-5），并且TNF-α-308 A/G 多態(tài)性可能是中東人群中白癜風的重要危險因素。G. Nie 等人[20]通過1391 個白癜風病例和2455 個對照病例進行TNF-α-308G/A 多態(tài)性與白癜風風險之間的關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果顯示TNF-α-308G/A 多態(tài)性可能與白癜風風險無關(guān)（P＞0.05）。

Sushama Sushama MD 等人[21]對60 例白癜風患者（局部和全身各30 例）和30 名對照組，對血清IL-2，-6，-17，-22 和TNF-a通過酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定，并與疾病活動進行相關(guān)分析。結(jié)果示IL-2，-6，-17，-22 和TNF-a 的水平在病例組顯著升高。包括局部性白癜風和全身性白癜風（P＜0.05）。疾病活動顯示與局部白癜風患者血清TNF-α 水平呈正相關(guān)（P=0.015）。

3 小結(jié)

白癜風是一種常見皮膚病，其發(fā)病機制不明，與HLA 關(guān)系密切。HLA 區(qū)域具有高度多態(tài)性，與白癜風相關(guān)的HLA 等位基因包 括HLA-A1，A2，A30，A31，B13，B21，B27，B46，B56，B60，Cw4，Cw6，DR1，DR3，DR4，DR5，DR7，DR53，DQ3，DQA1，DQB1 等。由于遺傳異質(zhì)性，不同的種族、不同地區(qū)、不同人群、不同分類HLA 等位基因與白癜風的相關(guān)性不同，在不同的實驗方法和不同的樣本量中，數(shù)據(jù)結(jié)果也不盡相同。但HLA 與免疫系統(tǒng)關(guān)系密切，參與抗原提呈過程，并與自身免疫性疾病關(guān)系密切，白癜風與自身免疫疾病也具有相關(guān)性，HLA 可能參與白癜風的發(fā)病過程。明確HLA 與白癜風的關(guān)系，有利于明確白癜風的發(fā)病機制，并有望對未來白癜風的治療提供幫助。