淺析腦梗死后認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)、評(píng)估及治療

趙孟魚，郭慧雯，潘占海，王青青，馬征

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德）

0 引言

腦梗死后認(rèn)知障礙給社會(huì)及個(gè)人帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為當(dāng)今社會(huì)主要的公共衛(wèi)生事件之一，據(jù)研究約14%-29%[1]的腦梗死患者存在認(rèn)知功能障礙，包括注意力、記憶力、社會(huì)認(rèn)知、語(yǔ)言、空間認(rèn)知、感情認(rèn)知等[2]。并且腦梗死后認(rèn)知障礙的患者總有1%--25%的患者4 年內(nèi)發(fā)生阿爾茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)高于健康患者[3][4]。因此腦卒中后認(rèn)知功能障礙成為研究的熱點(diǎn)，本研究的目的在于發(fā)現(xiàn)腦卒中幸存患者中的危險(xiǎn)因素，本文共計(jì)檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)自2010 年以來(lái)腦梗死后認(rèn)知障礙患者的相關(guān)性研究，超過(guò)一半的研究發(fā)現(xiàn)，年齡、受教育程度、中風(fēng)病史是腦梗死后認(rèn)知障礙的重要危險(xiǎn)因素，本研究將從腦梗死后認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素、生理機(jī)制、診斷、及治療等方面展開。

1 腦梗死合并認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素分析

腦梗死合并認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素多種、多樣，涵蓋范圍較廣，包括年齡、性別、遺傳、飲食習(xí)慣及基礎(chǔ)疾病等，本文將不在一一敘述，就目前的研究熱點(diǎn)進(jìn)行展開。

1.1 高血壓病

高血壓病是常見的腦梗死危險(xiǎn)因素之一，其發(fā)病率較高，在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于高血壓病的臨床研究中，積極的管理血壓可以降低腦梗死后認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)[5]，同樣芬蘭Finger 機(jī)構(gòu)研究顯示，積極控制血壓的患者其在發(fā)生腦梗死事件之后，其認(rèn)知功能下降不明顯，而未積極控制血壓組起認(rèn)知下降的較為明顯，并且以記憶力下降尤其突出。

1.2 精神疾病

據(jù)研究體育活動(dòng)可以延緩老年腦白質(zhì)改變[6]，據(jù)報(bào)道參與日間活動(dòng)及康復(fù)鍛煉的患者，可明顯改善認(rèn)知功能障礙，腦梗死患者由于日?；顒?dòng)的限制，導(dǎo)致患者精神問(wèn)題，抑郁和焦慮分別占51.3%和38.5%[7]，并且加重可處理速度，語(yǔ)言、情感認(rèn)知等認(rèn)知功能的損傷。為了改善患者的認(rèn)知功能，需要加強(qiáng)對(duì)患者精神疾病的管理[7][8]適時(shí)的干預(yù)，從而減輕患者精神疾病對(duì)認(rèn)知功能障礙的損傷。

1.3 糖尿病

據(jù)既往的薈萃分析及前瞻性研究顯示糖尿病可增加患者腦梗死后認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)及認(rèn)知障礙的Moca 評(píng)分[9]，一項(xiàng)來(lái)自糖尿病的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，強(qiáng)化降糖組與常規(guī)降糖組在腦梗死認(rèn)知功能方面沒(méi)有顯著的差異，其可能的機(jī)制是2 型糖尿病可使腦萎縮、腦白質(zhì)破壞、從而降低大腦儲(chǔ)備能力，使腦梗死后認(rèn)知障礙較正常患者明顯增加[10]。

1.4 血脂異常

高膽固醇血癥和腦梗死后認(rèn)知障礙的關(guān)系在業(yè)界仍存在爭(zhēng)議，一項(xiàng)前瞻性研究顯示，高膽固醇血癥可以增加老年患者阿爾茲海默病及血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[11][12]，然而一項(xiàng)針對(duì)于1642 名的常達(dá)30 年的跟蹤性研究沒(méi)能證明高膽固醇血癥與腦梗死后認(rèn)知障礙相關(guān)性，實(shí)驗(yàn)表明，膽固醇在神經(jīng)元細(xì)胞膜的合成及代謝中起重要作用，可回收細(xì)胞膜形成所需的蛋白，維持神經(jīng)元細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，故降低膽固醇的含量可能會(huì)惡化認(rèn)知功能障礙及記憶力[13]總之脂代謝異?？赡芘c患者腦梗死后認(rèn)知障礙相關(guān)，并且既往的臨床試驗(yàn)與研究提供了一些相關(guān)性的證據(jù)，然而扔需要進(jìn)一步研究來(lái)明確二者之間的具體聯(lián)系及機(jī)制。

1.5 性別構(gòu)成

就認(rèn)知障礙而言，女性占比較高，而阿爾茲海默病患者中男性更加常見的[14]，然而一項(xiàng)來(lái)自鹿特丹的研究數(shù)據(jù)表明，在75-90歲年齡組中腦梗死后認(rèn)知障礙女性發(fā)病率高于男性，一項(xiàng)針對(duì)歐洲人群的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，腦梗死后認(rèn)知障礙的發(fā)生率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)生變化，在79 歲之前，男性發(fā)病率較高，但是85 歲之后女性會(huì)更加普遍，其可能與年齡的增加和激素的變化相關(guān)，同時(shí)由于腦梗死治療藥物如阿司匹林、重組組織型纖溶酶原激活劑，對(duì)于性別作用效果存在差異，導(dǎo)致腦梗死后結(jié)果的不同，進(jìn)而影響腦梗死后認(rèn)知障礙的結(jié)局，因此腦梗死后認(rèn)知障礙的性別差異，仍需要進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

1.6 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化的特征性表現(xiàn)是動(dòng)脈內(nèi)膜的損傷，從而導(dǎo)致血管壁增厚[15]，其中常以頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度作為觀察指標(biāo)，既往關(guān)于腦梗死后認(rèn)知障礙與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的5 項(xiàng)橫斷面研究顯示，較高的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與認(rèn)知障礙呈負(fù)相關(guān)，動(dòng)脈粥樣硬化可以減低腦白質(zhì)和灰質(zhì)的完整性，使顳葉的內(nèi)側(cè)萎縮，近期在法國(guó)[16]的一項(xiàng)研究顯示，腦梗死后認(rèn)知障礙與顳葉內(nèi)側(cè)的萎縮存在明顯相關(guān)性。動(dòng)脈粥樣硬化同時(shí)可損傷腦部小血管，損傷微循環(huán)，導(dǎo)致腦白質(zhì)病變，腦白質(zhì)病變可加重腦梗死后認(rèn)知障礙患者的記憶力及執(zhí)行功能減退，加重認(rèn)知損傷，但是其具體機(jī)制及對(duì)認(rèn)知障礙影響的嚴(yán)重程度仍需進(jìn)一步的研究。

2 腦梗死合并認(rèn)知障礙的評(píng)估

2.1 蒙特利爾認(rèn)知功能量表

Moca 評(píng)分是臨床評(píng)價(jià)認(rèn)知功能障礙常用的評(píng)分量表，被多個(gè)國(guó)家和地區(qū)所接受，它測(cè)試的領(lǐng)域比較廣泛，包括短期記憶、視覺(jué)空間定位、執(zhí)行功能、注意力、工作記憶、語(yǔ)言等。靈敏度及特異度均較高，是一種比較全面的檢測(cè)工具。

2.2 簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查量表

MMSE 其在西方國(guó)家[17]的全科醫(yī)師中應(yīng)用比較廣泛扥篩查量表，該量表評(píng)估的認(rèn)知領(lǐng)域包括定向力、定位、注意力和計(jì)算力等，在中度認(rèn)知障礙中有比較好的表現(xiàn)，但是其在認(rèn)知障礙的準(zhǔn)確性上表現(xiàn)欠佳，尤其在早期認(rèn)知障礙的篩查較其他評(píng)價(jià)量表上存在一定的不足。

2.3 記憶與執(zhí)行篩查量表（MES）

MES 由兩部分組成，包括測(cè)試短期記憶和學(xué)習(xí)、測(cè)試執(zhí)行功能，其受教育影響的程度較低。

2.4 成像技術(shù)

頭顱磁共振可以識(shí)別識(shí)別腦梗死核心壞死部位及面積，明確額葉、顳葉是否存在損傷，為腦梗死認(rèn)知障礙提供影像學(xué)基礎(chǔ)，同時(shí)可查看患者腦白質(zhì)病變程度，其加重認(rèn)知損傷的可能性，已有研究表明，海馬體積的變化可在出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙之前發(fā)生顳區(qū)和海馬旁區(qū)皮層的厚度的變化也對(duì)預(yù)后具有提示意義.

除傳統(tǒng)的磁共振技術(shù)外，有研究人員應(yīng)用不太傳統(tǒng)的核磁技術(shù)來(lái)研究腦梗死對(duì)認(rèn)知的影響[18]，其中以彌散張量成像（DTI）應(yīng)用較為廣泛，其主要是測(cè)量氫在六個(gè)非共線方向的運(yùn)動(dòng)，來(lái)檢測(cè)定向擴(kuò)散的程度，在未損傷的組織中擴(kuò)散相對(duì)較高，DTI 常用的測(cè)量方法是各項(xiàng)異性指數(shù)（FA），范圍是0 到1。皮層下的缺血性病變其FA 評(píng)分較低，同時(shí)也有研究探討小血管病對(duì)主要白質(zhì)纖維束的影響以及皮層下梗死與皮層厚度的關(guān)系[19]，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)FA評(píng)分和記憶力、注意力、執(zhí)行功能等關(guān)心呈負(fù)相關(guān)[20]。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 腦小血管病變學(xué)說(shuō)

腦小血管病變是一組涉及腦部小動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管病變的病理病理過(guò)程，臨床表現(xiàn)多種、多樣，以頭顱磁共振影像學(xué)改變?yōu)橹鳎X白質(zhì)病變、腔隙性腦梗死、腦萎縮等[21][22]。年齡和高血壓病相關(guān)的腦小血管病及腦血管淀粉樣變性是其主要的疾病表現(xiàn)形式。一般認(rèn)為腦小血管病變多是由供應(yīng)腦白質(zhì)的深部的穿通動(dòng)脈狹窄和閉塞引起，腦小血管病變與腦梗死后認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[23][24]。既往的研究顯示[25]，腦小血管病病變導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變與腦梗死后認(rèn)知功能障礙存在明顯相關(guān)性，在輕中度腦梗死患者中腦白質(zhì)病變患者不論梗死的部位，其發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)均高于無(wú)腦白質(zhì)病變的患者，腦小血管病變后導(dǎo)致血管內(nèi)物質(zhì)滲出周圍組織，同時(shí)血腦屏障破快，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元破壞，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷，并且腦小血管病變也參與了阿爾茲海默病的發(fā)病，二者發(fā)病過(guò)程存在重合。同時(shí)Kang 等人提出，腦白質(zhì)病變的部位與數(shù)量直接決定了腦梗死認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度，受影響最大的是執(zhí)行功能和心理處理速度。

3.2 炎癥學(xué)說(shuō)

病理研究顯示，腦梗死后可觸發(fā)機(jī)體的炎癥機(jī)制，活化的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)在血管周圍，釋放炎癥因子，釋放的這些炎癥因子有血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9、SAA 等物質(zhì)[26]，一方面他們可以直接攻擊細(xì)胞基質(zhì)，破快有髓纖維，破壞髓鞘，另一方面可以對(duì)血腦屏障造成損傷。從而引起認(rèn)知功能損傷。同時(shí)也有研究顯示在腦梗死合并認(rèn)知障礙的患者腦組織中找到了血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9 的存在[27]，因此血管周圍炎性細(xì)胞中血清基質(zhì)金屬蛋白酶的發(fā)現(xiàn)提示了其在其參與了該炎癥的過(guò)程，并進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降。

4 腦梗死后認(rèn)知功能障礙的治療

腦梗死后認(rèn)知障礙的治理的共同基礎(chǔ)是神經(jīng)可塑性，神經(jīng)可塑性被認(rèn)為是對(duì)外界環(huán)境刺激做出的新反應(yīng)[28]，大腦可重新組織和學(xué)習(xí)丟失的那部分功能，研究人員發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能訓(xùn)練課改變大腦休息時(shí)固有的活動(dòng)及其結(jié)構(gòu)連接，在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)可塑性的證據(jù)，如突觸密度增加、海馬體積增大等。

4.1 認(rèn)知康復(fù)

認(rèn)知功能障礙是腦梗死患者中除肢體活動(dòng)障礙以外較為常見的損傷，其對(duì)患者的生活治療造成了影響，近年來(lái)認(rèn)知康復(fù)漸漸走進(jìn)人們的視野，被認(rèn)為是目前提高和維持腦梗死后認(rèn)知功能障礙的較為有效的手段，豐富環(huán)境作為認(rèn)知康復(fù)的重要一環(huán)，其已被證實(shí)可以促進(jìn)生長(zhǎng)因子的分泌[29]，促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)生、突出建立和腦重塑中起著重要作用，認(rèn)知康復(fù)的目標(biāo)是提高患者感知信息、理解信息和正確回答信息的能力。

4.2 藥物治療

大量臨床試驗(yàn)表明腦梗死后認(rèn)知功能障礙存在與阿爾茲海默病類似的膽堿能神經(jīng)傳遞障礙，通過(guò)對(duì)阿爾茲海病的臨床試驗(yàn)表明，乙酰膽堿酯酶抑制劑通過(guò)增加突出中乙酰膽堿的含量改善阿爾茲海默病的認(rèn)知功能，通過(guò)對(duì)腦梗死后認(rèn)知障礙的研究，其有一定的效果，因此膽堿酯酶抑制劑被認(rèn)為是腦梗死后認(rèn)知障礙的潛在治療藥物，但其藥物的劑量應(yīng)用及臨床效果仍需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，目前用于治療阿爾茲海默病的藥物，包括多奈哌齊、加蘭他敏和美金剛，已顯示對(duì)腦梗死后認(rèn)知功能障礙患者有一定的認(rèn)知獲益。多奈哌齊僅對(duì)腦梗死后認(rèn)知障礙的認(rèn)知獲益顯示出一定臨床效果，加蘭他敏對(duì)混合性癡呆顯示出一定的獲益。其他藥物如美金剛、尼莫地平和吡拉西坦的益處尚不明確。其他一些補(bǔ)充劑和草藥療法，如胞二磷膽堿、石杉?jí)A甲和長(zhǎng)春西汀，也在腦梗死后認(rèn)知障礙患者中進(jìn)行了研究，但其有益作用尚不十分確定[30]。

5 展望

隨著時(shí)代的發(fā)展與進(jìn)步，計(jì)劃生育的實(shí)施，我國(guó)目前正在進(jìn)入人口老齡化社會(huì)，且生命的長(zhǎng)度也在不斷增加，腦梗死后認(rèn)知障礙的發(fā)生率逐漸升高，進(jìn)而成為一個(gè)社會(huì)性問(wèn)題，腦梗死后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制尚不能明確，其治療仍需大量研究以進(jìn)一步驗(yàn)證，因此未來(lái)的研究需要圍繞腦梗死后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制及治療展開，為腦梗死后認(rèn)知障礙的治療提供依據(jù)。