空氣污染與不良妊娠結(jié)局的研究進(jìn)展

楊陽，張華

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科、母胎醫(yī)學(xué)重慶市重點(diǎn)實驗室、教育部母胎醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實驗室，重慶）

1 空氣污染

據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的全球健康面臨的十大威脅中，空氣污染被視為最大的環(huán)境威脅。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，2016 年城市和農(nóng)村地區(qū)環(huán)境空氣污染導(dǎo)致世界約420 萬人過早死亡[1]?？諝馕廴緦θ祟惖慕】?，尤其是對孕婦及胎兒的健康受到廣泛關(guān)注。大量的國內(nèi)外研究表明，妊娠期的暴露于大氣污染物與早產(chǎn)、低出生體重兒、死產(chǎn)、出生缺陷等不良妊娠結(jié)局相關(guān)。

2 空氣污染與妊娠結(jié)局

2.1 空氣污染與早產(chǎn)

早產(chǎn)指妊娠滿28 周但不到37 周胎兒娩出，此時娩出的新生兒稱早產(chǎn)兒，體重在1000～2499g。約15%的早產(chǎn)兒死于新生兒期，早產(chǎn)不僅是新生兒死亡的一個重要原因，而且與成年后多種慢性疾病的發(fā)生有密切相關(guān)性。

針對大氣污染對早產(chǎn)的影響，Petra Klepac 等[2]的一項meta分析顯示，孕期暴露于顆粒物（PM2.5 和PM10）與O3 會增加早產(chǎn)風(fēng)險。PM10、PM2.5 濃度每增加10 ug/m3，OR 為1.09(95%CI：1.03～1.16)；PM2.5 濃 度 每 增 加10ug/m3，OR 為1.24(95%CI：1.08～1.41) ；O3 濃度每增加10ppb，OR 值1.03(95%CI：1.01～1.04)。Rachel B Smith[3]在倫敦的一項研究表明，O3 濃度每升高一四分位間距，則早產(chǎn)風(fēng)險相應(yīng)增加，OR 值1.15 （95% CI： 1.11～1.18）。交通相關(guān)污染物中，除了PM2.5 以外，其余未發(fā)現(xiàn)其他污染物與早產(chǎn)的相關(guān)性。然而Hua- Hao 等[4]在美國喬治亞洲的一項研究卻與以上研究結(jié)論有所差異，Hua-Hao 的研究表明，所有與交通相關(guān)的污染物(CO、NO2、PM2.5 碳元素) 均與早產(chǎn)有關(guān)，且受教育程度低的及非裔美國母親的關(guān)聯(lián)往往更高。

近年來，我國相關(guān)研究人員也對空氣污染與早產(chǎn)的關(guān)系做了大量研究，Zheng-Min Qian 等[5]對在2011-2013 年在中國武漢市95911 人的前瞻性的隊列研究中，運(yùn)用logistic 回歸發(fā)現(xiàn)妊娠期PM2.5、PM10 增 加5μg/m3、CO 濃 度 增 加100ug/m3、O3 濃 度增加10ug/m3，早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險將分別增加3% (OR = 1.03； 95% CI： 1.02～1.05)、2% (OR = 1.02； 95% CI： 1.02～1.03)，15% (OR = 1.15； 95% CI： 1.11～1.19)，5% (OR = 1.05； 95% CI： 1.02～1.07)。此外，研究表明對早產(chǎn)影響最強(qiáng)的是在妊娠中期的PM2.5、PM10和CO，而SO2 的影響則是在孕早期第二、三個月，NO2 的影響是在孕早期第二個月，O3 是在妊娠的第三個月。Wen-Yuan Liu[6]在中國寧波的研究中，運(yùn)用廣義加性模型拓展泊松回歸，通過調(diào)整時間趨勢、氣象因素及星期效應(yīng)后，顯示PM2.5、PM10、NO2 的滯后效應(yīng)在分娩前3 天，SO2 的滯后效應(yīng)在分娩前6 天達(dá)峰值，未發(fā)現(xiàn)O3 與早產(chǎn)有關(guān)。大氣污染物濃度每上升一個四分位數(shù)間距，早產(chǎn)的超額危險度及其置信區(qū)間分別：PM2.5 為4.84 ( 95% CI： 1.77～8.00)、PM10 為3.65(95% CI： 0.07～7.17)，SO2 為3.65(95% CI： 0.85～6.51)，NO2 為6.49 (95% CI： 1.86～11.34)，O3為-0.90(95% CI： -4.76～3.11)，CO 為3.36(95% CI： -0.50～6.30)。結(jié)果表明短期暴露于空氣污染物(PM2.5、PM10、SO2、NO2)與早產(chǎn)風(fēng)險呈正相關(guān)。Xin Liu 等[7]在一項4928 人的隊列研究發(fā)現(xiàn)，孕12 至20 周暴露于PM2.5 和PM10 越多，早產(chǎn)的風(fēng)險越大。

2.2 空氣污染與出生體重

出生體重小于2500g 的嬰兒，稱為低出生體重兒，低體重兒皮下脂肪少，保溫能力差，呼吸和代謝機(jī)能較弱，容易感染疾病，其死亡率較正常新生兒。大量研究表明，空氣污染與新生兒出生體重有一定程度的相關(guān)性。Joshua L Warren 等[8]在美國施萊弗的一項研究中發(fā)現(xiàn)，在孕前和整個懷孕期間，胎兒生長受限與SO2，NO2 和PM10 的暴露呈正相關(guān)，與O3 的暴露呈負(fù)相關(guān)。整個懷孕期SO2、NO2、PM10 每濃度增加一四分位數(shù)間距，胎兒生長受限風(fēng)險分別增加16%，17%和12%。Ying Liu 等[9]在對廣東1784名孕產(chǎn)婦進(jìn)行了對照研究，發(fā)現(xiàn)妊娠期暴露于PM2.5、PM10、NO2和O3 與低出生體重風(fēng)險存在相關(guān)性，在妊娠第十個月，PM2.5、PM10、NO2、O3 濃度每增加10ug/m3，其對應(yīng)的OR 值分別為：OR 1.082（95% CI 1.01～1.17）、OR 1.063（95% CI 1.01～1.13）、OR 1.030，（95% CI：1.01～1.15）、OR 1.106（95% CI：1.03～1.12)。妊娠第一個月，暴露于PM2.5、PM10、NO2、O3 對應(yīng)的OR 值分別為1.059 (95% CI：1.02～1.10)、1.090 (95% CI：1.03～1.15)、1.185（95% CI：1.06～1.32)和1.108 (95% CI：1.03～1.19)。然而，學(xué)界也有不同的觀點(diǎn)， Sviatlana Panasevich 等[10]在挪威的17533 人的隊列研究中，采用線性和logistic 回歸模型分析妊娠期NO2 暴露與分娩結(jié)局之間的關(guān)系，研究表明，NO2 暴露水平與出生體重呈負(fù)相關(guān)，孕期暴露NO2 濃度每升高10ug/m3，體重減少40.6g，然而在調(diào)整了混雜因素后發(fā)現(xiàn)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。Pegah Nakhjirgan 等[11]在伊朗的一項隊列研究中也得出這樣的結(jié)論，沒有發(fā)現(xiàn)空氣污染物與低出生體重之間存在相關(guān)性。大量的比較一致的研究結(jié)論是，孕期暴露于可吸入顆粒物濃度增加會增加其早產(chǎn)風(fēng)險。Jennifer D. Parker 等[12]在針對空氣污染于不良妊娠結(jié)局做了一個國際多中心研究，分析了各地區(qū)PM10 與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)整社會經(jīng)濟(jì)地位等相關(guān)影響因素以后，孕婦暴露于PM10濃度增加10ug/m3，低出生體重兒的風(fēng)險OR 值從0.63(95%CI：0.30～1.35)到1.15 (95%CI：0.61～2.18)，其中有六個地區(qū)孕婦妊娠不良結(jié)局與孕期高PM10 暴露水平存在顯著的相關(guān)性。Marcelo Moreno Dos Reis 等[13]在對巴西里約的一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，孕中期和孕晚期暴露于PM10 及O3 的濃度每增加一個四分位間距，出現(xiàn)低出生體重兒的風(fēng)險隨之增加。

2.3 空氣污染與死產(chǎn)

胎兒在分娩過程中死亡，稱死產(chǎn)。據(jù)世衛(wèi)組織生殖研究所發(fā)布，世界上每年發(fā)生死產(chǎn)約265 萬。目前雖然空氣污染與不良妊娠結(jié)局的研究受到關(guān)注，但是重點(diǎn)關(guān)注死產(chǎn)的相關(guān)研究還相對較少，得到的結(jié)論也莫衷一是。Bing-Fang Hwang 等[14]在臺灣開展的匹配病例對照研究提示空氣污染會使死產(chǎn)率上升，他分析不同孕期暴露于不同濃度O3、 NO2、SO2、PM10、CO 與妊娠結(jié)局之間的關(guān)系。得到的結(jié)論是：在妊娠早期暴露于SO2 濃度每增加1ppb，對應(yīng)的死產(chǎn)風(fēng)險OR 值為1.02（95% CI：1.00～1.04）。在妊娠第一、二個月暴露PM10 每增長10μg/m 3，死產(chǎn)OR 值分別為 1. 02（95%CI：1.00～1.05）、1.02（95%CI：1.00～1.04）。該研究認(rèn)為妊娠早期是最易感階段。Emily DeFranco 等[15]研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期及妊娠中期暴露于高水平的PM2.5 對于死產(chǎn)的發(fā)生率沒有顯著的影響，但是妊娠晚期暴露于高水平PM2.5 空氣環(huán)境中死產(chǎn)的發(fā)生的風(fēng)險是增加的（OR：1.42，CI：1.06-1.91）。Nazeeba Siddika[11]在對13 片文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前暴露于 NO2、CO、SO2、 PM2.5 和 PM10，死產(chǎn)風(fēng)險均會隨暴露濃度有所增加。

2.4 空氣污染與出生缺陷

妊娠期是孕婦及胎兒對外界有毒物質(zhì)的一個易感期，對胎兒的生長及發(fā)育產(chǎn)生較大的影響。胎兒出生時約3%可被診斷出生缺陷[16]。這些缺陷中約有一半的病因尚不清楚。近年來，部分研究調(diào)查空氣污染與出生缺陷之間的關(guān)系。鄭金艷[17]等人通過病例對照研究分析孕婦在妊娠期暴露于空氣污染物與出生缺陷發(fā)生之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)妊娠之前的3 個月暴露于較高濃度NO2 可能與先天性心臟病、多指或趾畸形、肢體短縮畸形有關(guān)。此外先天性心臟病、肢體短縮畸形還分別與妊娠初3 個月、圍妊娠期暴露于高濃度NO2 有關(guān)。未發(fā)現(xiàn)妊娠前3 個月及圍妊娠期暴露于SO2 與出生缺陷的發(fā)生有關(guān)。Ying Zhou[18]等在美國四個州的470 萬出生人口的研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5 濃度每增加10μg/m3，發(fā)生單獨(dú)的腭裂的風(fēng)險性隨之增加，OR 值1.43（95% CI：1.11～1.86）。PM2.5 暴露并不增加唇裂發(fā)生風(fēng)險。

出生缺陷的臨床診斷一般在分娩后7 天內(nèi)完成。幾乎所有研究都大大低估了出生缺陷的數(shù)量，因為并不是所有的出生缺陷都是在出生后不久被診斷出來的。例如，一年的隨訪與六年的隨訪相比，發(fā)現(xiàn)有出生缺陷的新生兒約少12.1%[19]。因此該類研究有必要延長隨觀察期使相關(guān)研究更加全面。

3 可能存在的機(jī)制

目前有關(guān)空氣污染引起的各種不良妊娠結(jié)局的生物學(xué)機(jī)制尚未明確，部分學(xué)者認(rèn)為可能是由于這些污染物可能通過DNA 甲基化等表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致胎兒的基因改變[20]。這些表觀遺傳學(xué)改變也可能導(dǎo)致胎盤功能障礙而導(dǎo)致一系列不良妊娠結(jié)局[21]。此外，污染物還可以通過產(chǎn)生大量的自由基及炎癥反應(yīng)進(jìn)而影響妊娠結(jié)局。大量流行病學(xué)研究表明，出生體重過低與成年期及以后患代謝性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)失衡的風(fēng)險增加之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，表明基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控可以穩(wěn)定地傳播，對健康產(chǎn)生長期影響。

4 今后研究的建議

（1）國內(nèi)外均有大量的對污染于妊娠結(jié)局相關(guān)性的研究，但基本上局限在某一區(qū)域內(nèi)，因此有必要開展多中心的大樣本的前瞻性隊列研究。（2）在對孕婦空氣污染暴露的評估方面，目前絕大多數(shù)是通過采用距離孕婦最近的空氣污染物檢測站點(diǎn)的污染水平作為孕婦的污染暴露水平，用檢測點(diǎn)的污染物水平直接等同于孕婦暴露水平存在的偏差可能較大，需建立更好的空氣污染暴露評估模型，將暴露點(diǎn)周邊的重要污染源及氣象因素考慮進(jìn)去。（3）探討空氣污染物對不良妊娠結(jié)局影響的相關(guān)機(jī)制，可尋找與空氣污染物及不良妊娠解決相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)記物對不良結(jié)局進(jìn)行預(yù)測，實現(xiàn)早期干預(yù)，改善不良妊娠結(jié)局。