胃癌的分子機(jī)制及靶向診斷研究進(jìn)展

陳鎮(zhèn)鋒，陳維榮，蔡高陽(yáng)

（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院胃腸外科，廣東 汕頭）

0 引言

現(xiàn)階段全球范圍內(nèi)胃癌的發(fā)病率呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)，可是在惡性腫瘤當(dāng)中依舊占據(jù)著8%，死亡率達(dá)到10%，這足以讓人們繼續(xù)給予重視，要想對(duì)胃癌患者預(yù)后進(jìn)行有效改善，科學(xué)準(zhǔn)確的早期診斷是很必要的[1]，我國(guó)的數(shù)據(jù)顯示，男性胃癌和女性胃癌分別在惡性腫瘤發(fā)病中排行第二和第四，由此可見胃癌帶來(lái)的危害。近年來(lái)靶向藥物分子機(jī)制的研究逐漸深入，相關(guān)技術(shù)得到巨大進(jìn)步，所以慢慢將其用于癌癥的診斷當(dāng)中。

1 胃癌分子機(jī)制

腫瘤的常規(guī)治療方法是對(duì)已經(jīng)分化后的癌癥細(xì)胞進(jìn)行作用，雖然能夠在短期內(nèi)起到一定效果，但是復(fù)發(fā)率很高，不利于疾病預(yù)后[2]，SinghSR 對(duì)胃癌腫瘤干細(xì)胞展開了分析，認(rèn)為胃癌的復(fù)發(fā)可能和腫瘤干細(xì)胞有很大關(guān)系，這是因?yàn)槟[瘤干細(xì)胞不僅具有正常干細(xì)胞的一些特性，還能夠針對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和遷移進(jìn)行促進(jìn)，也就是間接推動(dòng)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和繁殖，T 細(xì)胞是人體免疫細(xì)胞，與胃癌的進(jìn)展也有著密切聯(lián)系，對(duì)多數(shù)胃癌患者進(jìn)行詳細(xì)的病例資料記錄和審核得知，這些患者中Tregs 水平較高，隨著時(shí)間的推移和疾病的持續(xù)惡化，Tregs 水平會(huì)越來(lái)越高，大大增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2 胃癌靶向診斷的進(jìn)展

作為一種比較常見的癌癥，人們對(duì)于胃癌的探索已經(jīng)持續(xù)了很長(zhǎng)時(shí)間，關(guān)于發(fā)病機(jī)制的研究也逐漸深入和系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)了大量腫瘤標(biāo)志物，其中的一部分運(yùn)用于臨床實(shí)際，為靶向治療提供了很有價(jià)值的作用，同時(shí)奠定了理論基礎(chǔ)。胃癌疾病的發(fā)病和發(fā)展是比較漫長(zhǎng)的過(guò)程，根據(jù)研究得知癌前疾病慢性萎縮性胃炎，一段時(shí)間后會(huì)發(fā)展為病理性癌前改變，比如不典型增生和腸型化生等，直到作為成為癌癥，整個(gè)過(guò)程可能會(huì)達(dá)到十幾年甚至幾十年?？墒羌幢惆l(fā)病發(fā)展過(guò)程如此漫長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)早期診斷的只有很少一部分，因此為了能夠讓更多的患者在早期能夠接受診斷并且確診，必須具備科學(xué)有效的篩選方法。

目前診斷癌癥一般方式為消化道造影和內(nèi)鏡造影等，還包括少量血清標(biāo)記物檢驗(yàn)，可是消化道造影受限于不能實(shí)時(shí)定位，血清標(biāo)記物受限于靈敏度和特異性，因此內(nèi)鏡檢查成為重要的檢測(cè)手段。由于內(nèi)鏡觀察具有直視特點(diǎn)和實(shí)時(shí)活檢可行性，同時(shí)伴隨著近年來(lái)電子染色技術(shù)的快速發(fā)展，都對(duì)胃癌診斷成功率的提升有所貢獻(xiàn)?？墒亲罱K的判斷依舊需要醫(yī)護(hù)人員靠肉眼觀察，這就需要醫(yī)護(hù)人員擁有相當(dāng)豐富的臨床診斷經(jīng)驗(yàn)和早期癌灶形態(tài)學(xué)知識(shí)，活檢部位和組織形態(tài)的隨機(jī)性多樣性等還會(huì)引起少量誤診漏診。技術(shù)日益革新的今天，分子影像學(xué)的發(fā)展為早期胃癌的診斷提供了新的方式，也就是說(shuō)通過(guò)影像學(xué)檢測(cè)對(duì)細(xì)胞內(nèi)的特定分子進(jìn)行顯現(xiàn)，讓醫(yī)護(hù)人員能夠清晰了解細(xì)胞內(nèi)情況，由此來(lái)在分子水平對(duì)生物學(xué)行為進(jìn)行特定的研究。要想達(dá)到這種效果和目的，最重要的是找到合適的特異性分子配體，運(yùn)用光學(xué)、磁共振、核醫(yī)學(xué)、超聲等方式配合熒光素、同位素、聲學(xué)對(duì)比劑以及順磁性等物質(zhì)完成疾病診斷。

2.1 光學(xué)顯像

內(nèi)鏡是光學(xué)顯像中比較常用且傳統(tǒng)的方法，隨著技術(shù)的進(jìn)步如今依據(jù)內(nèi)鏡進(jìn)行分子影像診斷也逐漸成為實(shí)際，這種檢測(cè)方式得到的圖像能夠?qū)崟r(shí)動(dòng)態(tài)顯像，具備別的影響學(xué)沒(méi)有的時(shí)間分辨力和空間分辨力，在亞細(xì)胞水平的成像上處于領(lǐng)先地位。內(nèi)鏡使用到的造影劑為熒光素，這種物質(zhì)的敏感波長(zhǎng)很廣泛，因此可以采取相對(duì)閃爍法利用多種探針完成成像，不僅方便便捷而且沒(méi)有輻射，安全性和可行性得到了很大保證，取用合適的劑量就可以達(dá)到十分理想的效果。此外該方法可以重復(fù)檢查，這為大范圍篩查患者提供了技術(shù)支持。

探針在通過(guò)熒光進(jìn)行標(biāo)記之后遇到病變組織就會(huì)發(fā)生結(jié)合，這種特異性結(jié)合會(huì)直接在病變區(qū)域顯影，為之后的活檢提供了較為精準(zhǔn)的部位，從而提升活檢成功率。甚至醫(yī)護(hù)人員能夠由此來(lái)對(duì)疾病分期進(jìn)行判斷，選擇科學(xué)的針對(duì)性治療方式。該技術(shù)雖然還沒(méi)有臨床普及，但是已經(jīng)在活體動(dòng)物和病人試驗(yàn)當(dāng)中取得了成功。除內(nèi)鏡外分子光學(xué)成像技術(shù)還包括共聚焦顯微鏡檢、熒光分子體層攝影、雙光子顯微術(shù)和生物發(fā)光技術(shù)等等，臨床可依據(jù)患者實(shí)際病情選擇并診斷。

2.2 分子探針診斷

早期胃癌診斷通常是經(jīng)過(guò)熒光分子探針依照內(nèi)窺成像原理將圖像轉(zhuǎn)化出來(lái)，近年來(lái)為了提升早期診斷的準(zhǔn)確性，逐漸將高表達(dá)分子作為候選靶點(diǎn)，比如表皮生長(zhǎng)因子受體、小分子受體、胃癌特異性抗原等等，胃癌分子探針以靶向診斷為基礎(chǔ)目前還在實(shí)驗(yàn)階段，沒(méi)有能夠在臨床普及，如果在立體組織試驗(yàn)或者動(dòng)物組織試驗(yàn)中取得顯著成果，那么將大大提升應(yīng)用于人體的概率[3]。Li 就曾經(jīng)在新鮮的人體胃癌組織上進(jìn)行探針診斷，與正常的胃組織相比能夠發(fā)現(xiàn)胃癌組織中具有明顯的特異性熒光信號(hào)。內(nèi)窺成像技術(shù)的操作過(guò)程中，有一定概率因?yàn)樘结樀臒晒庑詫?duì)患者的身體安全性造成影響，所以靶向性探針的研究十分關(guān)鍵，另一方面在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)中，靶向性熒光探針會(huì)加強(qiáng)因子表達(dá)特征，會(huì)讓醫(yī)護(hù)人員觀察到特定信號(hào)，也會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的凋亡。采取分子探針診斷存在局限性，由于全身應(yīng)用的范圍比較廣泛，容易使得腫瘤病變信噪比下滑，活體成像質(zhì)量同步下降，為了避免這種情況的出現(xiàn)，在今后采取分子探針進(jìn)行胃癌診斷時(shí)要注重?zé)晒馕镔|(zhì)和小分子量配體相結(jié)合，構(gòu)建更加理想和有效的診斷體系，提升診斷準(zhǔn)確性。

2.3 磁共振診斷

磁共振檢查能夠?qū)⑽赴┗颊叩慕M織器官具體形態(tài)學(xué)顯現(xiàn)出來(lái)，有著不錯(cuò)的應(yīng)用價(jià)值，但是磁共振檢查會(huì)受到呼吸運(yùn)動(dòng)以及胃腔是否充盈等因素的影響，最終顯示的結(jié)果和結(jié)構(gòu)未必充分，不會(huì)作為診斷胃癌的首選方式?？墒菍?shí)際運(yùn)用過(guò)程中，磁共振檢查不會(huì)對(duì)人體造成直接傷害或者放射性的損傷，能夠從全方位多角度考慮問(wèn)題，內(nèi)部觀察配合動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描提升診斷的準(zhǔn)確性。與內(nèi)鏡檢查相比磁共振還可以判斷局部腫瘤的浸潤(rùn)深度，在診斷是否發(fā)生全身性轉(zhuǎn)移方面具有可觀價(jià)值[4]。Wang 等人針對(duì)性的開展了胃癌靶向診斷的實(shí)驗(yàn)，顯示磁共振檢查能夠顯示動(dòng)物體內(nèi)人胃癌移植流成像，值得在臨床推廣。

2.4 閃爍掃描法診斷

閃爍掃描時(shí)靶向診斷其中一種應(yīng)用方式，主要有正電子發(fā)射體層攝影和單光子發(fā)生體層攝影兩種，這種方法能夠?qū)ζつ柤耙韵绿结槤舛冗M(jìn)行檢查，在經(jīng)過(guò)三維立體大范圍掃描之后能夠顯現(xiàn)出具有價(jià)值的圖像，同時(shí)了解示蹤藥物分布，在顯影劑的幫助下達(dá)到全身顯像。正電子發(fā)射體層攝影可以在細(xì)胞層面完成攝糖水平檢測(cè)，對(duì)代謝細(xì)胞和轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行高精準(zhǔn)度判別，Smyth E 等人對(duì)這種方式的效果進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示在淋巴轉(zhuǎn)移當(dāng)中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，還能一定程度推測(cè)腫瘤分期。

胃癌致病是比較復(fù)雜的，與多種基因、分子信號(hào)通路等均存在很大聯(lián)系，在進(jìn)行了靶向診斷的研究和分析之后得知，目前階段的分子探針和磁共振診斷、閃爍掃描法等在實(shí)際操作中都會(huì)表現(xiàn)出不足或者局限性[5]，比如分子探針會(huì)因?yàn)槿響?yīng)用對(duì)最終的成像質(zhì)量產(chǎn)生影響，而磁共振又會(huì)因?yàn)榛颊咦陨淼暮粑\(yùn)動(dòng)等致使結(jié)果出現(xiàn)偏差，閃爍掃描則會(huì)對(duì)病人的身體造成放射性損傷。所以靶向診斷還有很大研究以及進(jìn)步的空間，今后的首要方向就是解決上述缺陷，爭(zhēng)取早期為胃癌的早期診斷提供完善的技術(shù)支持[6]。

3 結(jié)語(yǔ)和前景

胃癌是復(fù)雜的病理過(guò)程，一旦發(fā)病會(huì)對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅，對(duì)早期患病進(jìn)行詳細(xì)深入的分析得知與分子信號(hào)通路和基因等有很大聯(lián)系，因此早期疾病診斷也要從該方面入手，展開針對(duì)性的探究和深入了解[7]。在醫(yī)療技術(shù)日益提升的今天，胃癌腫瘤標(biāo)記物分子應(yīng)用逐漸廣泛，雖然與之相關(guān)的因子有很多，但是真正能夠發(fā)揮決定性作用卻比較少，臨床上經(jīng)常用到的有部分炎癥相關(guān)因子、生長(zhǎng)因子受體家族、AKT 通路和PI3K 通路等等，這些都是某條甚至多條通路的關(guān)鍵，可以在實(shí)現(xiàn)針對(duì)性靶向治療的同時(shí)表達(dá)位置。在靶向治療和病因?qū)W的基礎(chǔ)上靶向診斷也就應(yīng)運(yùn)而生，超聲掃描、磁共振、閃爍掃描法和內(nèi)鏡觀察等都可以作為診斷的方式或者器材，相配套的顯象劑隨著診斷方式不斷成熟，使得診斷的準(zhǔn)確性得到大大提升[8]，但是關(guān)于胃癌靶向診斷的配體開發(fā)卻與治療研究的進(jìn)展不匹配，有著很大的進(jìn)步空間，這就需要專家和學(xué)者在今后的時(shí)間里為之付諸努力，爭(zhēng)取盡早做到胃癌分子特異性早期篩查，為臨床診斷提供成熟的技術(shù)支持，從而提升早期胃癌診斷質(zhì)量，保障患者生命安全。