孕中期維生素D 及微量元素水平與GDM 發(fā)生的相關(guān)性分析

賈秦亮，段美婷，謝 云

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是在妊娠期發(fā)現(xiàn)或發(fā)病的不同程度葡萄糖耐量異常及不同程度的血糖升高［1］。 GDM 可導(dǎo)致多種不良妊娠結(jié)局，并可對產(chǎn)后母體及其子代發(fā)育產(chǎn)生影響，因此探索影響GDM 的因素并預(yù)防GDM 發(fā)生具有重要意義［2］。 維生素D 是體內(nèi)重要脂溶性維生素，主要通過皮膚合成及食物攝入獲得，大部分人存在維生素D 缺乏，而95%的孕婦由于生理功能需求存在維生素D 缺乏［3］。 相關(guān)報道顯示，維生素D與妊娠不良結(jié)局、GDM 及母親肥胖存在關(guān)聯(lián)［4］。 有報道顯示，25 羥維生素D［25（OH）D］＜50 nmol／L時會增加GDM 的發(fā)生風(fēng)險［5］。 維生素D作為類固醇激素，其受體廣泛分布，與維生素D 結(jié)合蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)移至肝臟通過24 羥基化作用轉(zhuǎn)化為25（OH）D，25（OH）D 與維生素D 結(jié)合蛋白和白蛋白結(jié)合后進(jìn)入腎臟形成1，25 二羥維生素D，從而調(diào)節(jié)機(jī)體鈣、磷和血脂代謝，改善胰島素抵抗并維持骨骼健康［6］。 微量元素對胰島素代謝具有重要作用，孕婦為滿足胎兒需求，對胰島素需求增高，以維持體內(nèi)糖類、脂肪及蛋白質(zhì)正常分解及代謝［7］。 但目前關(guān)于鐵（Fe）、鎂（Mg）、鈣（Ca）、鋅（Zn）、銅（Cu）與GDM 發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)報道較少。 因此本研究分析孕中期維生素D 及微量元素水平與GDM 發(fā)生的相關(guān)性，以期為圍生期女性提供孕期保健和營養(yǎng)防治參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018 年3 月—2020 年3 月于本院進(jìn)行產(chǎn)前檢查的90 例妊娠中期GDM 孕婦（GDM 組）和60 例健康孕婦（對照組）作為研究對象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟妊娠期糖尿病實用指南”［8］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②孕24 ～28 周，單胎妊娠，本市常住孕婦；③年齡20 ～45 歲；④簽署本研究知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①器質(zhì)性疾病及高血壓病者；②合并免疫功能障礙及凝血功能紊亂者；③有糖尿病病史、嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥者；④甲狀腺功能異常者；⑤長期大量飲酒及羊水過多者；⑥伴自身免疫性疾病及各類慢性炎癥者。 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2研究方法

1.2.1生化指標(biāo)測定：入組時取外周靜脈血4 ml，保存于促凝管中，3000 r／min 下離心10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清鐵蛋白（SF）、空腹胰島素、25（OH）D、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平；采用葡萄糖氧化酶電極法檢測空腹血糖（FPG）水平，采用口服糖耐量試驗測定餐后1、2 h 血糖。

1.2.2微量元素測定：入組時取外周靜脈血4 ml，測定時將血樣震蕩混勻后取全血40 μl 加入博暉全血多元素分析儀專用稀釋液1．2 ml 中混勻，采用火焰原子吸收光譜法檢測Fe、Mg、 Ca、Zn、Cu 水平。

1.2.3影響因素分析：收集入組孕婦相關(guān)臨床資料，包括：年齡、身高、孕次、病史、文化程度等，后采用多因素Logistic 回歸分析探尋影響GDM 發(fā)生的因素。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)錄入Epi Data 3．1 數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，采用SPSS 20．0 軟件分析數(shù)據(jù)。 計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2或Fisher 檢驗。 采用多因素Logistic 回歸分析GDM 的影響因素。 各變量間相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)分析。 以α ＝0.05 為檢驗水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較 GDM 組產(chǎn)次≥1 次、有糖尿病家族史者所占比例，孕前、孕中期體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及SF、FPG、餐后1 h 血糖、餐后2 h 血糖、空腹胰島素、TG、LDL、Cu 水平均高于對照組，而25（OH）D、HDL、Fe、Zn 水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；兩組年齡、身高、孕次、文化程度、家庭年收入、TC、Mg、Ca 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 孕中期妊娠期糖尿病和健康孕婦兩組臨床資料比較

2.2影響GDM 發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析 納入單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素賦值，賦值表見表2。 多因素Logistic 回歸分析顯示：糖尿病家族史、BMI、SF、25（OH）D、FPG、餐后2 h血糖、空腹胰島素、TG、LDL、Fe、Zn、Cu 是GDM發(fā)生的危險因素（P＜0.01），見表3。

表2 妊娠期糖尿病發(fā)生影響因素Logistic 回歸分析賦值表

2.325（OH）D、Fe、Zn、Cu 水平與SF、FPG、餐后2 h血糖、空腹胰島素、TG、LDL 的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析顯示：25（OH）D 與SF、FPG、餐后2 h 血糖、TG、LDL 呈正相關(guān)性，與空腹胰島素呈負(fù)相關(guān)性；Fe 與SF、FPG、餐后2 h 血糖、空腹胰島素、TG呈正相關(guān)性，與LDL 呈負(fù)相關(guān)性；Zn 與SF、FPG、空腹胰島素、LDL 呈正相關(guān)性，與餐后2 h 血糖、TG 呈負(fù)相關(guān)性；Cu 與餐后2 h 血糖、TG 呈正相關(guān)性，與SF、FPG、空腹胰島素、LDL 呈負(fù)相關(guān)性。 見圖1～4。

2.425（OH）D、Fe、Zn、Cu 水平與SF、FPG、餐后2 h血糖、空腹胰島素、TG、LDL 的多元線性回歸分析 以25（OH）D、Fe、Zn、Cu 為因變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示：25（OH）D、Fe、Zn、Cu 水平與餐后2 h 血糖、空腹胰島素相關(guān)（B ＝－8．279、－9.036，P＜0.01），見表4。

表4 孕中期妊娠期糖尿病患者25（OH）D、鐵、鋅、銅水平與SF、FPG、餐后2 h 血糖、空腹胰島素、TG、LDL 的多元線性回歸分析

3 討論

近年來，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，GDM 發(fā)病率逐漸上升，高達(dá)20%［9］。 GDM可增加早產(chǎn)、妊娠高血壓綜合征、胎兒感染及新生兒低血糖等發(fā)生率，嚴(yán)重危害母嬰健康。 GDM 發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，妊娠期婦女對胰島素需求量增加，加之存在胰島素抵抗，從而導(dǎo)致胰島素相對不足，發(fā)生GDM［10］。

早期文獻(xiàn)報道，GDM 主要與產(chǎn)次、糖尿病史、產(chǎn)前BMI、25（OH）D、FPG、Fe、Zn 等有關(guān)［11?12］。 Ghosh和Islam［13］對孕中期孕婦調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有糖尿病家族史者患GDM 的危險性是無糖尿病家族史者的5．24倍。 本研究發(fā)現(xiàn)，有糖尿病家族史孕婦GDM 發(fā)生率高于無糖尿病家族史孕婦，與上述結(jié)論相符，表明糖尿病家族史可能增加孕中期GDM 發(fā)生風(fēng)險，分析原因可能為糖尿病家族史能引起糖耐量異常。 而胎盤分泌的胎盤催乳素、孕酮及胰高血糖素等均有拮抗胰島素作用，且隨著產(chǎn)次的增加，孕婦體內(nèi)拮抗胰島素作用也隨之增強(qiáng)，從而造成糖代謝紊亂，增加GDM 發(fā)生風(fēng)險。 但多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)次并非引起GDM 的獨立危險因素，因此產(chǎn)次無法作為評估GDM 發(fā)生依據(jù)。 也有研究指出，孕前BMI 較高的孕婦GDM 發(fā)生風(fēng)險較高［14］。 本研究發(fā)現(xiàn)，孕前和孕中期BMI 高的孕婦GDM 發(fā)生率較高，分析原因可能為：脂肪細(xì)胞可分泌生物蛋白因子，通過內(nèi)分泌、血液循環(huán)參與能量代謝導(dǎo)致肥胖，且肥胖者有較高的胰島素抵抗性和葡萄糖不耐受性，胰島素β 細(xì)胞儲備能力下降，可導(dǎo)致妊娠期糖代謝異常，增加GDM 發(fā)生風(fēng)險。 且本研究多因素Logistic回歸分析顯示，BMI 是GDM 發(fā)生的危險因素，因此控制孕前和妊娠期BMI 可預(yù)防GDM 發(fā)生。 SF 是體內(nèi)主要Fe 儲存蛋白，參與細(xì)胞內(nèi)代謝，可反映機(jī)體Fe 儲存情況，本研究顯示，GDM 組血清SF 水平高于對照組，與張霜艷等［15］報道一致。 提示SF 參與GDM 的發(fā)生、發(fā)展，且多因素Logistic 回歸分析顯示SF 是GDM 發(fā)生的危險因素，分析其原因可能為：孕婦對Fe 的需求增加促使胰島細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白分泌，誘導(dǎo)Fe 過載及胰島素抵抗，進(jìn)而引發(fā)GDM。

近年來，維生素D 在妊娠期的作用和關(guān)系被廣 泛重視，妊娠婦女由于胎兒骨骼生長和骨礦化增加，對維生素D 的攝入需求增加。 維生素D 能調(diào)節(jié)鈣磷代謝并維持骨骼穩(wěn)定，同時可參與機(jī)體免疫、炎性反應(yīng)、糖脂代謝及胰島素合成和分泌［16］。 陳方方等［17］對孕中期女性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，孕中期女性維生素D缺乏比例達(dá)57%。 而25（OH）D 是維生素D 活性形式，主要存在于腎臟，通過與細(xì)胞內(nèi)特異性維生素D受體結(jié)合發(fā)揮生物作用，在外周循環(huán)中半衰期較長，可反映機(jī)體維生素D 水平。 相關(guān)報道顯示，GMD 孕婦孕24～28 周后血清25（OH）D 水平低于正常孕婦［18］。 而本研究也證實了這一點，且多因素Logis?tic 回歸分析顯示血清25（OH）D 是GDM 發(fā)生的危險因素，提示孕中期血清25（OH）D 水平與GDM 發(fā)生存在相關(guān)性。 由于維生素D 缺乏可通過脂肪細(xì)胞鈣離子內(nèi)流促進(jìn)脂質(zhì)堆積，導(dǎo)致肥胖，并加重胰島素抵抗，損傷胰島β 細(xì)胞功能，導(dǎo)致GDM 發(fā)生。 同時研究顯示，DGM 組FPG 水平高于對照組，這是由于孕中期孕婦能維持正常糖代謝，胰島素含量會相應(yīng)增加，因此胰島素分泌限制時可出現(xiàn)GDM。

正常妊娠時腸道對脂肪吸收能力加強(qiáng)，母體為滿足胎兒生長發(fā)育需求，其體內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及血糖會產(chǎn)生適應(yīng)性變化，且隨孕中期脂肪累及載脂蛋白水平，致使呈高血脂狀態(tài)。 本研究顯示，GDM 組TG、LDL 水平高于對照組，HDL 低于對照組，但多因素Logistic 回歸分析尚未發(fā)現(xiàn)HDL 與GDM 發(fā)生有相關(guān)性，因此無法作為評估依據(jù)；而TG、LDL 是GDM 發(fā)生的危險因素，與史欣等［19］研究結(jié)論一致，其原因可能為：孕中期TG 儲存量較多時容易導(dǎo)致游離脂肪酸進(jìn)入血循環(huán)而降低脂肪細(xì)胞氧量，產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下游通路，阻滯胰島素受體酪氨酸磷酸化，進(jìn)而降低胰島素作用，產(chǎn)生胰島素抵抗，此時胰島細(xì)胞無法代償性增加胰島素分泌，容易使胰島素抵抗作用增強(qiáng)，造成糖代謝異常。 微量元素會經(jīng)胰島素合成、分泌及儲存影響機(jī)體糖代謝。本研究顯示，F(xiàn)e、Zn、Cu 是GDM 發(fā)生的危險因素，與鄭慧敏［20］研究結(jié)果一致，說明微量元素與GDM 的發(fā)生密切相關(guān)。 Fe 在血紅蛋白、酶合成及氧輸送等過程中具有重要作用，其含量較低時可影響糖分解代謝，導(dǎo)致血糖水平升高。 Zn 主要分布在胰島β 細(xì)胞，可激活羥化酶轉(zhuǎn)化為活化胰島素，進(jìn)而提高胰島素穩(wěn)定程度，對人體生長發(fā)育、免疫功能及胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響重大。 在腸道營養(yǎng)吸收過程中，Zn 和Cu 均以金屬硫蛋白為載體，若Cu 上升就會抑制Zn吸收，進(jìn)而促進(jìn)GDM 的發(fā)生［21］。 且多元線性回歸分析顯示：25（OH）D、Fe、Zn、Cu 水平與餐后2 h 血糖、空腹胰島素呈相關(guān)性，由此可知，孕中期25（OH）D及微量元素水平與糖代謝紊亂、胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞分泌不足有關(guān)。

綜上，GDM 孕婦孕中期25（OH）D、Fe、Zn 水平降低及Cu 升高是發(fā)生GDM 的危險因素，其與血糖和胰島素水平有關(guān)，可作為診斷GDM 的潛在指標(biāo)。