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    心力衰竭患者血漿生長分化因子-15、超敏C反應(yīng)蛋白和氮末端-前體腦鈉肽表達(dá)水平及其相關(guān)性的研究

    2013-09-19 06:35:24王大正陶劍虹
    實(shí)用醫(yī)院臨床雜志 2013年2期
    關(guān)鍵詞:代償炎性心血管

    王大正,蔡 力,陶劍虹

    (1.安徽省滁州市第一人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室,安徽 滁州 239000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院心內(nèi)科,四川 成都 610072)

    生長分化因子-15(growth-differentiation factor-15,GDF-15)作為轉(zhuǎn)化生長因子 β(transforming growth factor-beta,TGF-β)的超家族成員,在正常的成人體內(nèi)呈組織特異性表達(dá)。它是一種應(yīng)激蛋白,是內(nèi)源性的細(xì)胞保護(hù)因子。GDF-15在正常心肌細(xì)胞無表達(dá),在壓力負(fù)荷過大、缺氧等應(yīng)激情況下,心肌細(xì)胞中的表達(dá)增加[1]。近年來對炎性介質(zhì)的深入研究,提示炎癥及免疫反應(yīng)通過炎性介質(zhì)參與心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展過程,超敏C反應(yīng)蛋白(highsensitivity C-reactive protein,hs-CRP)是非特異性反應(yīng)蛋白,在炎癥狀態(tài)下通過炎性介質(zhì)介導(dǎo)升高。血中GDF-15的表達(dá)與心力衰竭程度的關(guān)系以及GDF-15、hs-CRP與氮末端-前體腦鈉肽(N-terminalbrain natriuretic peptide precursor,NT-proBNP)的相關(guān)性尚不清楚。本研究通過檢測不同程度心力衰竭患者血漿中GDF-15、hs-CRP及NT-proBNP的表達(dá)水平,并分析GDF-15、hs-CRP與NT-proBNP的相關(guān)性。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象 收集2010年3~12月四川省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科慢性心力衰竭(診斷依據(jù)2008年ESC慢性心力衰竭診療指南)患者51例,年齡40~75歲,其中男 38例,女 13例,冠心病 31例(60.8%),擴(kuò)張性心肌病11例(21.6%),高血壓病心力衰竭9例(17.6%)。所有患者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%,NYHAⅠ~Ⅱ級(心衰代償組)27例、NYHAⅢ~Ⅳ級(心衰失代償組)24例。收集同期入院,性別、年齡相匹配的非心力衰竭患者25例作為對照組,其中男19例,女6例。合并腫瘤、肝硬化或血清肌酐>177μmmol/L、急性心肌梗死、心臟手術(shù)史或6個(gè)月內(nèi)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)史、感染性疾病、自身免疫性疾病、急性肺栓塞、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、先天性心臟病、肥厚性心肌病或限制性心肌病患者除外。

    1.2 研究方法 ①試劑與設(shè)備:GDF-15、NT-proBNP酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒購自美國R&D公司。hs-CRP檢測儀(來源:德國西門子),超低溫冰箱(來源:SSNYO JAPAN;-86℃),電熱恒溫培養(yǎng)箱(來源:上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠),Bio Rad Benchmark酶標(biāo)儀(來源:伯樂公司),彩色多普勒心血管超聲診斷儀(來源:西門子 Sequoia512型)。②血 hs-CRP、GDF-15、NT-proBNP 的檢測:采用速率散射比濁法檢測hs-CRP。另收集血標(biāo)本2管(EDTA抗凝),每管約4 ml,以2500轉(zhuǎn)/分離心10分鐘,取出上層血漿樣本后立即放于冷藏冰箱中以-70℃冷藏,以ELISA雙抗夾心法測定血漿中GDF-15、NT-proBNP水平。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布以中位數(shù)(25%四分位數(shù)~75%四分位數(shù))表示。正態(tài)分布且方差齊性的組間差異性比較采用單因素方差檢驗(yàn),非正態(tài)分布經(jīng)過轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)后符合正態(tài)分布且方差齊性,采用單因素方差檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用線性相關(guān)回歸。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 三組一般資料及LVEF的比較 三組一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),LVEF值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

    表1 三組一般資料及LVEF的比較

    2.2 三組GDF-15、NT-proBNP及hs-CRP比較

    GDF-15、NT-proBNP及hs-CRP濃度在各組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

    表2 三組GDF-15、NT-proBNP、hs-CRP濃度和對數(shù)值的比較

    2.3 GDF-15、hs-CRP和NT-proBNP的相關(guān)性分析 GDF-15和NT-proBNP為線性正相關(guān)(r=0.753,P=0.000),見圖 1。hs-CRP 和 NT-proBNP為線性正相關(guān)(r=0.664,P=0.000),見圖2。

    2.4 GDF-15、hs-CRP和NT-proBNP對心力衰竭的診斷價(jià)值 應(yīng)用ROC曲線分析GDF-15、hs-CRP和NT-proBNP對心力衰竭的診斷價(jià)值,結(jié)果顯示三種指標(biāo)的ROC曲線下面積對于心力衰竭的診斷均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且NT-proBNP、GDF-15、hs-CRP的ROC曲線下面積依次減小,故顯示診斷心力衰竭的能力 NT-proBN P > GDF-15>hs-CRP,見圖3、表3。

    表3 GDF-15、hs-CRP和NT-proBNP對心衰患者診斷能力的ROC曲線分析

    3 討論

    近年來對心力衰竭與炎癥的認(rèn)識(shí)以及對心力衰竭時(shí)神經(jīng)-內(nèi)分泌-細(xì)胞因子之間相互作用的認(rèn)識(shí),拓寬了心力衰竭診治的新視野。研究一些與心血管系統(tǒng)密切相關(guān)的細(xì)胞因子在心力衰竭病理生理過程中的作用及其機(jī)制具有理論意義,也為防治心血管疾病開辟了新的途徑。

    收縮性心力衰竭患者通常有器質(zhì)性心臟病的客觀依據(jù),LVEF<50%,伴或不伴有心力衰竭的癥狀和體征。本試驗(yàn)納入的所有心力衰竭患者LVEF<50%,均存在收縮性心力衰竭,無單純舒張性心力衰竭患者。

    GDF-15僅有小部分氨基酸與其它TGF-β的超家族成員相同,因此它的功能與其它TGF-β超家族的成員相比有較大區(qū)別。近年來研究認(rèn)為,GDF-15在心肌細(xì)胞中主要的生物學(xué)功能可能為:抑制心肌肥大,抑制心肌重塑,抑制心肌細(xì)胞的凋亡,所以認(rèn)為GDF-15是一種正調(diào)節(jié)功能基因,與心臟的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。生長分化因子(GDF)的家族成員都以無活性方式分泌,通過TGF-β激酶激活,激活后的成熟蛋白以自分泌或者旁分泌的方式作用于細(xì)胞表面TGF-β受體[2]。細(xì)胞膜的表面受體根據(jù)結(jié)構(gòu)、功能特點(diǎn),分為不同的Ⅰ型及Ⅱ型絲/蘇氨酸激酶受體,細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)包括非 Smad依賴的通路與Smad依賴的通路[3]。非 Smad依賴的信號(hào)通路所激活的分子有 TAK-1、MAPK、PBK/Akt,它們通過與GDFs家族的不同成員結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。Smad依賴的信號(hào)通路所激活的Smad分子有Smad 1、5、8 和 Smad 2、3,它們經(jīng)過磷酸化后和 Smad 4 結(jié)合形成異源二聚體,然后由胞漿移向胞核并調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。目前GDF-15對心臟的作用機(jī)制尚未清楚,研究認(rèn)為可能Smad非依賴和Smad依賴的信號(hào)傳導(dǎo)通路共同參與 GDF-15對心臟功能的調(diào)節(jié)[4]。當(dāng)心臟壓力負(fù)荷增加時(shí),心肌肥厚常是主要的代償方式。心肌肥厚是心功能失調(diào)的最初、最常見的表現(xiàn)。心臟受到生理性或者病理性因素的刺激時(shí),為了維持正常泵血功能,它將出現(xiàn)代償性心肌肥厚。心肌長期肥厚將出現(xiàn)失代償,導(dǎo)致心力衰竭。在心肌肥厚和心肌肥厚轉(zhuǎn)變?yōu)樾牧λソ叩倪^程中,GDF-15的濃度增加,它可能具有抑制心肌肥厚發(fā)生發(fā)展,抑制心肌肥厚轉(zhuǎn)變?yōu)樾牧λソ吆椭委熜牧λソ叩淖饔谩1驹囼?yàn)中血GDF-15水平在對照組、心力衰竭代償組及心衰失代償組呈升高趨勢,提示GDF-15與心功能不全的嚴(yán)重程度有關(guān)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示GDF-15與NT-proBNP呈正相關(guān)(r=0.753,P=0.000),推測二者相關(guān)的原因可能是它們共同相關(guān)于心房、心室壓力增加導(dǎo)致的應(yīng)激變化。

    近年來對炎性介質(zhì)的深入研究提示炎癥及免疫反應(yīng)通過炎性介質(zhì)參與心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展過程。CRP是非特異性反應(yīng)蛋白,它在炎癥時(shí)通過IL-6等炎性介質(zhì)介導(dǎo)在肝臟部位產(chǎn)生。疾病控制和預(yù)防中心/美國心臟協(xié)會(huì)(CDC/AHA)制定的CRP指南建議CR P>10 mg/L時(shí)表明炎癥,并可以預(yù)測著未確定的心血管并發(fā)癥[5]。大量CRP的產(chǎn)生可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷,引發(fā)心肌缺血、缺氧,凝血系統(tǒng)激活,導(dǎo)致心功能的惡化,CRP濃度的升高和心血管的危險(xiǎn)性呈現(xiàn)正相關(guān)[6]。Alonso-Martinez等的研究顯示,心力衰竭患者CRP水平越高,NYHA分級越高,CRP水平的升高與入院率及病死率的升高相關(guān),認(rèn)為CRP的水平可以作為心力衰竭患者病情改善的一項(xiàng)獨(dú)立指標(biāo)[7]。目前運(yùn)用超敏檢測技術(shù)能夠準(zhǔn)確地檢測到更低濃度的CRP,hs-CRP即運(yùn)用了超敏檢測技術(shù),它是較CRP更為敏感的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)血hs-CRP在充血性心力衰竭、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病都有升高[8]。本研究中血hs-CRP水平在對照組、心力衰竭代償組、心力衰竭失代償組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,NYHA分級越高,hs-CRP的水平越高,提示hs-CRP升高標(biāo)志炎性激活,可提示心功能不全患者的嚴(yán)重程度。相關(guān)性分析結(jié)果顯示hs-CRP與NT-proBNP呈正相關(guān)(r=0.664,P=0.000),推測可能系 hs-CRP、NT-proBNP共同相關(guān)于NYHA分級的變化所致。

    腦鈉肽(BNP)是利鈉肽系統(tǒng)的一種肽類激素,它為心力衰竭患者提供了可靠的血液量化的預(yù)后指標(biāo)。BNP在心房心室均可合成,但主要部位在心室。當(dāng)心室肌受到牽張,室壁張力增高,BNP mRNA的水平明顯增高[9]。近來,NT-proBNP的臨床應(yīng)用是熱點(diǎn)之一,它與BNP相比具有以下特點(diǎn):半衰期較長,檢測早期或者輕度心力衰竭的敏感性更高;穩(wěn)定性較好,更適合于臨床檢驗(yàn)[10]。NT-ProBNP能很好地反應(yīng)BNP的水平和變化,具有重要的臨床及研究價(jià)值[11~13]。本研究結(jié)果顯示NT-proBNP的濃度心力衰竭組高于對照組,心力衰竭失代償組高于心力衰竭代償組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示可根據(jù)NT-proBNP的水平來評估患者心功能的狀況。這與Kim[14]等的研究結(jié)果一致。

    本研究結(jié)果顯示GDF-15、hs-CRP的濃度水平隨著NYHA分級的增加而增高,GDF-15、hs-CRP與NT-proBNP呈正相關(guān),ROC曲線分析顯示NT-proBNP、GDF-15、hs-CRP的曲線下面積對于心力衰竭的患者的診斷均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且三種指標(biāo)的ROC曲線下面積依次減小,故診斷心力衰竭的能力NT-proBN P>GDF-15>hs-CRP,以上提示聯(lián)合檢測NT-proBNP、GDF-15、hs-CRP可能較單項(xiàng)檢測更好地應(yīng)用于慢性心力衰竭的診斷和危險(xiǎn)分層。由于GDF-15、hs-CRP的特異性不高,均可在多種疾病過程中升高,GDF-15、hs-CRP作用于心臟的機(jī)制尚不清楚;本研究的樣本量較小;納入的心力衰竭患者LVEF<50%,無單純舒張性心力衰竭患者,因此本研究可能存在一定的偏差及局限性,有待進(jìn)一步深入研究。

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