子宮內(nèi)膜癌篩查在臨床中的應(yīng)用分析

蔣明慧，葉元

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林）

0 引言

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，流行病學(xué)顯示，子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌為女性生殖道三大惡性腫瘤。近年來(lái)，我國(guó)乃至全球的EC發(fā)病率及死亡率均處于上升趨勢(shì)，其中 EC 占女性全身惡性腫瘤7%，占女性生殖道惡性腫瘤20～30%。平均發(fā)病年齡為60歲，其中70%發(fā)生于50歲以上。平均每年，EC在全球范圍內(nèi)有319 600例病例和76 200例死亡，在我國(guó)新發(fā)病例約50 000例，死亡病例約為18 000例[1]。EC約占全世界婦女癌癥發(fā)病率和死亡率的5%和2%, EC 的發(fā)病率最高的是北美和東歐，而死亡率最高的是美拉尼西亞、東歐和加勒比,通常發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率高于中等收入國(guó)家[3]。 2015年國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，在2000年至2011年期間女性癌癥的發(fā)病率則顯著增加，EC 在我國(guó)居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位，我國(guó) EC 發(fā)病率為63.4/10萬(wàn)，死亡率21.8/10萬(wàn)[4]。2019年美國(guó)癌癥中心提出：從2006年到2015年，子宮體癌的發(fā)病率每年增加1.3%，死亡率在這一期間也同樣增加，估計(jì)2019年美國(guó)有61880名婦女被診斷子宮體癌，12160名婦女死于子宮體癌，其中約92%為子宮內(nèi)膜癌[5]。

當(dāng)前，隨著我國(guó)人民飲食習(xí)慣和生活方式的改變，有學(xué)者認(rèn)為，糖尿病、高血壓、肥胖、多囊卵巢綜合征（poly cystic ovarian syndrome，PCOS）、絕經(jīng)≥55歲、初潮<12歲 、與激素及藥物相關(guān)的疾病、 有毒物放射線接觸史、吸煙、飲食習(xí)慣不良等因素均可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增厚[6]。而且，35歲以上具有遺傳性非息肉病性大腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）的 EC發(fā)生率高于其他人群，約為 5% -10%[6,7]，而林奇綜合征的女性EC 發(fā)病率高達(dá) 60%[8]，因此，應(yīng)重視對(duì)以上高危因素的患者進(jìn)行篩查。以往認(rèn)為， EC 治愈率高，預(yù)后好，但是 EC 確診手段繁雜，費(fèi)用高，特別是對(duì)生活在農(nóng)村地區(qū)和弱勢(shì)群體的患者，缺乏就醫(yī)意識(shí)及相關(guān)醫(yī)學(xué)常識(shí)，可能導(dǎo)致早期病情延誤而致 EC 的發(fā)生發(fā)展。宮頸癌有著較為完善的篩查體系，即使通過(guò)細(xì)胞學(xué)的方法篩查宮頸癌的敏感度僅60%～70%，仍使其發(fā)病率降低了90%[6]。因此，尋找一個(gè)低成本、易操作的篩查手段極為重要。目前，除少數(shù)國(guó)家如日本以外，均無(wú)統(tǒng)一的 EC 的篩查方案，現(xiàn)就現(xiàn)有各種篩查手段進(jìn)行綜述。

1 血清腫瘤標(biāo)志物

在子宮內(nèi)膜癌臨床治療中最常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物是CA 125、HE4。CA125在 EC 患者中有60%升高表現(xiàn)[9]，CA125在子宮內(nèi)膜癌患者血清中高表達(dá)與 EC 的分期和組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，組織學(xué)分級(jí)越低，CA125 陽(yáng)性率越高[10]，但有學(xué)者認(rèn)為，放射損傷或者腹膜炎癥等患者，CA125 可能會(huì)異常升高，而陰道孤立轉(zhuǎn)移的患者CA125并不升高，因此不能單獨(dú)使用CA125預(yù)測(cè) EC 復(fù)發(fā)，應(yīng)結(jié)合其他臨床表現(xiàn)[8]。HE4能通過(guò)旁分泌作用促進(jìn) EC 細(xì)胞的增值和轉(zhuǎn)移[11]，對(duì) EC 有很高的診斷價(jià)值。對(duì)于早期 EC ，同CA125相比，HE4具有更高敏感性[12]。Richard[13]等在171例 EC 患者中發(fā)現(xiàn)，HE4 的敏感性為45.5%，特異性為 95%，對(duì)于 I 期病例，單獨(dú)HE4 比CA125的靈敏度提高了17.1%， 而 CA125 和 HE4 的組合靈敏度較CA125提高了20.9%。因此對(duì)于患有Lynch 綜合征等疾病的高危女性，可能受益于早期檢測(cè)的HE4[13]。Knifific[14]等研究發(fā)現(xiàn)血清HE4敏感性達(dá)90.9%，特異性達(dá)72.5%，可預(yù)測(cè)深部肌層侵犯和淋巴血管侵犯,對(duì) EC 具有良好的預(yù)后預(yù)測(cè)潛能。

2 影像學(xué)檢查

經(jīng)陰道子宮雙附件超聲檢查（transvaginal sonography，TVS）、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查等均可了解子宮內(nèi)膜情況。TVS可了解子宮大小，形態(tài)，子宮內(nèi)外有無(wú)贅生物，子宮內(nèi)膜厚度，還可以根據(jù)其圖像顯示的宮頸管、宮腔、子宮肌壁等是否有不均質(zhì)回聲判斷病變累及的范圍和深度。TVS具有簡(jiǎn)單、方便、無(wú)創(chuàng)傷、患者痛苦小、無(wú)輻射、能夠反復(fù)進(jìn)行操作與檢查、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，為臨床篩查子宮內(nèi)膜癌常用手段，其利用持續(xù)旋轉(zhuǎn)探頭可以準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)腫瘤組織長(zhǎng)軸縱切面，并且快速測(cè)量出病灶最大直徑，同時(shí)沒(méi)有病灶放大作用[15]。宮腔積液、子宮內(nèi)膜形態(tài)欠規(guī)則、內(nèi)膜不均質(zhì)、或存在局限的占位性病變時(shí)會(huì)影響對(duì)子宮內(nèi)膜厚度的測(cè)量；由于月經(jīng)周期內(nèi)的不同時(shí)間，子宮內(nèi)膜厚度會(huì)發(fā)生大幅度變化，因此診斷子宮內(nèi)膜病變的內(nèi)膜厚度界變得困難[16]。但劉安澤[17]等對(duì)132例絕經(jīng)后的EC患者進(jìn)行研究，認(rèn)為可將絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜厚度以<5mm 為正常區(qū)分點(diǎn)，子宮內(nèi)膜厚度 ≥5mm 作為絕經(jīng)后 EC 的篩查指標(biāo),當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度 ≥5mm時(shí)，TVS檢測(cè)的敏感性為93.3%，特異性為75%。經(jīng)TVS檢測(cè)符合率達(dá) 90%, 這可以幫助臨床診斷，對(duì)臨床分期及手術(shù)范圍的制定有著重要的參考價(jià)值[17]。李小亞[18]等通過(guò)對(duì)385例患者研究認(rèn)為，超聲聯(lián)合血漿腫瘤標(biāo)志物CA 125檢查可以提高 EC 的診斷率。郎景和[19]認(rèn)為，TVS對(duì)有異常子宮出血的絕經(jīng)后患者是一種很好的診斷技術(shù)，但是對(duì)無(wú)異常子宮出血的絕經(jīng)后患者其價(jià)值有限。

CT 及MRI在 EC 術(shù)前被廣泛運(yùn)用，通常使用 MRI 檢查進(jìn)行術(shù)前評(píng)估EC病灶大小，從而評(píng)估EC分期，最后確定手術(shù)的最優(yōu)方式。MRI 檢查分辨率高，無(wú)放射線損害，可直接做任意的切層掃描且參數(shù)多，可獲得多樣的診斷信息，臨床已大量應(yīng)用該檢查進(jìn)行腫瘤大小和期別的評(píng)估[17]。研究認(rèn)為常規(guī)M RI 檢查輔以功能性彌散加權(quán)成像(D WI) 對(duì)腫瘤的分期有幫助，且對(duì)于判斷腫瘤的生物學(xué)行為和分級(jí)大有裨益，MRI結(jié)合T 2W I可以提高 EC 分期的敏感性和特異性，分別達(dá)到 94.3% 和93.5%[20]，在體研究腫瘤生物學(xué)行為時(shí)是一個(gè)有用的無(wú)創(chuàng)的檢查方法，對(duì)進(jìn)一步判斷腫瘤的性質(zhì)和選擇治療方案有實(shí)際意義[21]，且MRI無(wú)輻射、無(wú)創(chuàng)傷可反復(fù)操作。但是MRI檢查對(duì)于不能安靜配合以及攜帶金屬異物的患者有局限性，此類(lèi)病人可尋求CT檢查。CT 平掃及增強(qiáng)掃描對(duì)于轉(zhuǎn)移病灶、病灶周?chē)M織侵犯等的診斷有明顯優(yōu)勢(shì)，尤其CT增強(qiáng)掃描可以對(duì)比 EC 、宮腔積液的形成、子宮壁肌層；對(duì)于轉(zhuǎn)移至盆腹腔的病灶，CT 較超聲有優(yōu)勢(shì)， 同時(shí)CT不受體內(nèi)埋置金屬器影響，亦優(yōu)于MRI[16]。CT 價(jià)格較為低廉，不受體內(nèi)金屬物質(zhì)干擾，能顯示腫瘤結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，但在軟組織分辨率方面不及磁共振成像，且在 EC 宮頸受累程度及肌層浸潤(rùn)深度方面敏感性和特異性均較低[21]。一項(xiàng)研究提示CT與MRI對(duì)原發(fā)性腫瘤的檢出率相當(dāng)，但是對(duì)檢測(cè)子宮肌層侵犯的準(zhǔn)確率分別為45.9%和81.8%，MRI綜合檢查的準(zhǔn)確性明顯高于CT[22]。蕭勇等通過(guò)對(duì)210例 EC 病人的研究認(rèn)為MR I 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)結(jié)合 CT 能進(jìn)一步提高診斷 EC 患者的準(zhǔn)確率，針對(duì)疑似 EC 病例是一種較好的診斷方法[23]。

3 子宮內(nèi)膜活檢

子宮內(nèi)膜活檢對(duì)子宮內(nèi)膜組織學(xué)的評(píng)估是確定子宮內(nèi)膜狀況的標(biāo)準(zhǔn)[5]。子宮內(nèi)膜活檢以 Pipelle 為經(jīng)典代表，2019 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南明確提出初始評(píng)估子宮內(nèi)膜的一線診斷方法為子宮內(nèi)膜活檢。 Pipelle子宮內(nèi)膜采集器是子宮內(nèi)膜活檢的經(jīng)典代表，其利用負(fù)壓原理采集子宮內(nèi)膜，利用小孔對(duì)子宮內(nèi)膜行搔刮，外拉抽芯后負(fù)壓形成，從而將子宮內(nèi)膜收集。Pipelle無(wú)需麻醉，可配合陰道B超在患者清醒狀態(tài)下進(jìn)行，操作迅速、方便。Pipelle的病理診斷與D＆C病理結(jié)果一致率較高，達(dá)84.4%，對(duì)于子宮內(nèi)膜不典型增生及 EC 的診斷敏感度為88.9%，特異度為100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為100%[24]。Demirkiran等對(duì)673例患者進(jìn)行效果評(píng)估，pipelle和術(shù)后病結(jié)果符合率達(dá)67%，診斷子宮內(nèi)膜不典型增生的敏感度為75%，對(duì)惡性腫瘤的陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)99%，與D＆C一致[25]。值得注意的是，與D＆C相比，Pipelle創(chuàng)傷小，費(fèi)用低、簡(jiǎn)單、快速，無(wú)需麻醉，可行性較高。然而，Pipelle對(duì)于大宮腔、小病灶容易漏診，對(duì)于局限性病變存在欠缺[26]。在形態(tài)不規(guī)則( 子宮內(nèi)膜息肉和子宮肌瘤)的宮腔 、萎縮性?xún)?nèi)膜的患者中樣本滿(mǎn)意度較差，對(duì)局限性病變?cè)\斷存在一定缺陷[21]。此外，Pipelle 因取材方法的限制可能出現(xiàn)獲取組織量不足而造成的漏診。故對(duì)于存在 EC 高危因素，而 Pipelle 取材不滿(mǎn)意或者失敗的病人建議行全面的分段診刮術(shù)[26]。

4 診斷性刮宮術(shù) 治療異常子宮出血的經(jīng)典術(shù)式是診斷性刮宮

（Diagnostic curettage，D＆C），D＆C 由 Recaimer在 1843年提出并應(yīng)用于臨床以來(lái)，一直沿用至今。D＆C一直是陰道不規(guī)則流血的首選檢查方法，也是診斷子宮內(nèi)膜病變尤其是 EC 的金標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者針對(duì)204例患者進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)刮宮術(shù)后子宮內(nèi)膜樣本的組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜樣腺癌占術(shù)前診斷的EC 類(lèi)型92.50%，127例患者在手術(shù)切除子宮后證實(shí)術(shù)前診刮的病例結(jié)果與術(shù)后組織學(xué)結(jié)果一致[27]。D＆C雖然診斷率高，但是操作過(guò)程中產(chǎn)生的痛苦常常令患者難以忍受?，F(xiàn)如今，靜脈麻醉的使用使患者的痛苦明顯減少，但是D＆C作為一種盲視操作，對(duì)子宮腔的形態(tài)、內(nèi)膜厚度、病變位置、范圍及病變程度通常難以了解，從而不能對(duì)病變的進(jìn)行準(zhǔn)確定位取材，導(dǎo)致一些較小的局限性病灶遺漏[16]。廖秦平[20]等認(rèn)為60% 經(jīng)D＆C所獲取的內(nèi)膜標(biāo)本小于50%宮腔，約導(dǎo)致有60%的子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)病變和58%的子宮內(nèi)膜息肉被漏診。

5 宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢術(shù)

由于部分經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)技術(shù)條件有限，D＆C仍是診斷 EC的一線方法。但是近二十年來(lái)，D＆C已不是絕經(jīng)后陰道不規(guī)則流血的首選檢查方法，而宮腔鏡檢查下子宮內(nèi)膜活檢術(shù)已經(jīng)代替D＆C成為診斷 EC 的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。宮腔鏡是利用纖維光源內(nèi)窺鏡，對(duì)宮腔內(nèi)進(jìn)行直視檢查，能夠直接觀察宮腔內(nèi)病灶位置、形態(tài)、大小及宮頸內(nèi)口有無(wú)病灶，對(duì) EC 的分期起重要作用。宮腔鏡直視下的子宮內(nèi)膜活檢術(shù)顯著提高了對(duì)子宮內(nèi)膜病變?cè)\斷的敏感度，避免了D＆C操作的盲目性，成為診斷 EC 病變陽(yáng)性率較高的方法之一[16]。李凱麗[28]等對(duì)378例圍絕經(jīng)期或者絕經(jīng)后患者進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果提示有2.38%漏診患者，這部分患者均為術(shù)前行D＆C者，而行宮腔鏡檢查下子宮內(nèi)膜活檢者無(wú)漏診病例。在我國(guó)，很多基層醫(yī)院無(wú)宮腔鏡檢查條件，鑒于D＆C約有10% 的假陰性，如果患者出現(xiàn)持續(xù)或反復(fù)性的陰道流血，雖然D＆C未見(jiàn)明確病變，但是不論子宮內(nèi)膜厚度如何，仍建議再次行宮腔鏡檢查，以確定有無(wú)內(nèi)膜病變[8]。

6 子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查

子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查 ( endometrial cytology test，ECT)指運(yùn)用子宮內(nèi)膜刷在非經(jīng)期或陰道異常出血時(shí)采樣，依據(jù)細(xì)胞學(xué)結(jié)果進(jìn)行臨床診斷及處理。其優(yōu)點(diǎn)是無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、廉價(jià)，并且大大減輕病人的痛苦。ECT作為一種新興的診斷技術(shù)，具備篩查方法的特質(zhì)，但是目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也尚未普及。在日本，ECT是評(píng)估懷疑 EC 婦女子宮內(nèi)膜狀況的第一步，它在所有 EC 病例中的應(yīng)用率從1983年的10%增加到2004年的45%[31]，日本從1950年開(kāi)始應(yīng)用ECT篩查，至1999年， EC 的死亡率(20.0%)大幅下降，現(xiàn)在僅為8.0%[20]。日本婦科腫瘤協(xié)會(huì)發(fā)布2017年版指南推薦有異常子宮出血的病人進(jìn)行細(xì)胞學(xué)篩查[30]。Marziani等對(duì)1056例患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示ECT對(duì)診斷 EC 的靈敏度為100%，特異度為99%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為97%，陰性預(yù)測(cè)值為 100% ，對(duì)不典型增生的靈敏度為100%，特異度為99%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為83%，陰性預(yù)測(cè)值為 100%[31]，充分肯定了ECT在門(mén)診篩查EC的重要性。Hiroyuki[32]等對(duì)1441例患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)對(duì) EC 有較高的敏感性和特異性，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢測(cè)1279例（916例陽(yáng)性，363例可疑），敏感性（陽(yáng)性加可疑） 為88.8%，特異性為98.5%。早期 EC 患者術(shù)后預(yù)后好，5年生存率高，因而在EC 高危人群中進(jìn)行 ECT可以降低 EC 患者的死亡率。但是ECT診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)統(tǒng)一定論，王秀琪[6]等2019年對(duì)我國(guó)版的第4類(lèi)可疑惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了細(xì)化并與國(guó)外的具體分類(lèi)相對(duì)應(yīng)如下：（1）不滿(mǎn)意標(biāo)本：TYS0；（2）未見(jiàn)上皮內(nèi)病變和惡性細(xì)胞：TYS1；（3）不典型子宮內(nèi)膜細(xì)胞，意義不明顯（ATECUS）：TYS2；（4）沒(méi)有異型性的子宮內(nèi)膜增生：即TYS3；（5）不典型子宮內(nèi)膜細(xì)胞，不能排除不典型子宮內(nèi)膜增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤形成（AEH/EIN，ATEC-AE）：TYS4；（6）不典型子宮內(nèi)膜增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤形成（AEH/EIN）：TYS5；（7）惡性腫瘤：TYS6。該評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)我國(guó)部分地區(qū)的ECT使用具有指導(dǎo)意義。ECT 簡(jiǎn)便、價(jià)廉，可大大減輕患者，特別是無(wú)性生活、未生育、有合并癥不能耐受診刮患者的痛苦，且標(biāo)本滿(mǎn)意度不受絕經(jīng)年限和子宮內(nèi)膜厚度的影響，能避免子宮穿孔、宮腔粘連、宮腔感染以及靜脈麻醉帶來(lái)的嚴(yán)重并發(fā)癥，因此，ECT作為第一步篩查工具，其應(yīng)用范圍更廣，值得在門(mén)診推廣。

7 小結(jié)

近年來(lái)， 在發(fā)達(dá)國(guó)家，如美國(guó)、日本、英國(guó)等已經(jīng)或者正在建立一套完善的 EC 篩查體系。但是在我國(guó)，因缺乏大樣本的研究，目前尚無(wú)統(tǒng)一的篩查流程，而王秀琪[5]等在2019年根據(jù)目前比較成熟的EC高危人群選擇、篩查方式、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等，總結(jié)出一套EC 的篩查方案值得參考。對(duì)于年紀(jì)≥50歲或者<50 歲但具有患 EC 高危因素的患者，建議先行TVS+ECT聯(lián)合檢查，輔以或不輔以 CA125及 HE4檢查。（1）若 ECT結(jié)果為：TYS0，則 3月后復(fù)查；（2）對(duì)于有陰道流血癥狀或者TVS陽(yáng)性的育齡期婦女，如果ECT的結(jié)果為T(mén)YS1、TYS3、可先行孕激素或抗炎對(duì)癥治療，若有效則12個(gè)月后定期隨診，若無(wú)效則需行宮腔鏡檢查及治療；如果 ECT 為T(mén)YS2，有癥狀的育齡期婦女直接行宮腔鏡檢查及治療；若為ECT結(jié)果為T(mén)YS1、TYS2、TYS3，且患者為絕經(jīng)后女性，也直接行宮腔鏡檢查及治療；臨床癥狀陽(yáng)性且和TVS 陽(yáng)性，且ECT 為T(mén)YS2 時(shí)，6 個(gè)月后定期隨診；ECT 為 TYS1、TYS3 時(shí)，12 個(gè)月后定期隨診。（3）ECT為T(mén)YS4、TYS5、TYS6時(shí)，直接行宮腔鏡檢查及治療[5]。

現(xiàn)如今，EC 發(fā)病率及死亡率日趨升高，即將成為越來(lái)越嚴(yán)重的公共問(wèn)題，我們應(yīng)盡可能使發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)降低，如對(duì)于部分可控的高危因素，如肥胖、糖尿病等可通過(guò)改變生活習(xí)慣，積極干預(yù)疾病，預(yù)防病變發(fā)生。對(duì)于高危人群，我們期待早日制定一套規(guī)范的 EC 篩查流程，盡早建立有效且可靠的篩查體系，促進(jìn)EC 的早期診斷，降低 EC 發(fā)病率，提高女性的健康水平。