NOTCH 信號(hào)通路在呼吸系統(tǒng)疾病中治療作用研究進(jìn)展

肖振亞，余海濱

（河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州）

0 引言

隨著我國(guó)人口老齡化的日趨嚴(yán)重,環(huán)境的不斷惡化，受其影響我國(guó)呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率呈快速上升狀態(tài),慢性病基于現(xiàn)在社會(huì)狀況，其發(fā)病人數(shù)不斷上升，有報(bào)告顯示中國(guó)總死亡人數(shù)的87%由慢性病引起,其中呼吸系統(tǒng)疾病占致死總數(shù)的11%,目前位居第三位[1]。2012年全國(guó)居民慢性病死亡率為533/10萬(wàn)，占總死亡人數(shù)的86.6%。心腦血管病、癌癥和慢性呼吸系統(tǒng)疾病為主要死因，占總死亡的79.4%，由于呼吸疾病的后續(xù)復(fù)雜治療問(wèn)題，目前呼吸系統(tǒng)疾病已成為居民負(fù)擔(dān)最大的疾病[2]。為改善我國(guó)居民的生存質(zhì)量，緩解疾病造成的惡劣后果，迫切要求加強(qiáng)對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的研究和治療。

1 呼吸系統(tǒng)疾病

呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率高，病情多樣，目前針對(duì)該類疾病的治療手段效果并不明顯，加強(qiáng)研究尋找新的治療手段和方式十分必要。

呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見的易發(fā)多發(fā)病，呼吸系統(tǒng)疾病是多因素、多步驟逐漸發(fā)展形成的，其疾病的發(fā)生是接觸空氣中的有機(jī)或無(wú)機(jī)粉塵，當(dāng)然各種微生物、異性蛋白過(guò)敏原、塵粒及有害氣體等能夠進(jìn)入呼吸道的物質(zhì)和氣體都可以引起呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生。由于人體器官結(jié)構(gòu)的原因，呼吸系統(tǒng)首先于外界環(huán)境接觸，受其影響，發(fā)病也是最為容易?，F(xiàn)代社會(huì)由于環(huán)境的改變，大氣污染加重，呼吸系統(tǒng)也受到嚴(yán)重影響，出現(xiàn)各種疾病。呼吸疾病發(fā)生后出現(xiàn)的癥狀或輕或重，但是均會(huì)影響人們的正常生活，對(duì)人們產(chǎn)生負(fù)擔(dān)。目前呼吸系統(tǒng)疾病在城市的死亡率占第3位，而在農(nóng)村則已經(jīng)占到首位。

呼吸系統(tǒng)疾病包含眾多，疾病多樣，主要包括哮喘病、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病等多種疾病。盡管目前對(duì)于該類疾病的現(xiàn)有治療方法眾多，但是對(duì)于呼吸疾病的治療效果并不是很理想，提高患者生存質(zhì)量和緩解病情成為研究呼吸疾病的迫切需求。隨著研究的不斷深入，越來(lái)越多的作用通路被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的不斷實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果后發(fā)現(xiàn)了其他重要的治療呼吸系統(tǒng)疾病手段和方法。呼吸疾病的廣泛性要求我們尋找新的思路和方法，積極應(yīng)對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的不斷變化。

2 Notch 信號(hào)通路在機(jī)體廣泛存在并起著重要的作用

Notch信號(hào)通路廣泛存在于多種動(dòng)物體內(nèi),在生物發(fā)育過(guò)程中能夠起到重要作用，能夠影響多種體內(nèi)細(xì)胞的分化、增殖和凋亡。新近研究發(fā)現(xiàn),Notch信號(hào)通路參與多種呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展,調(diào)控Notch信號(hào)通路可影響某些呼吸系統(tǒng)疾病的進(jìn)展,從而推斷這一信號(hào)通路的抑制劑或激活劑可預(yù)防和治療呼吸疾病，因此近年來(lái)在呼吸系統(tǒng)疾病治療的研究領(lǐng)域引起了越來(lái)越多的關(guān)注[3]。Notch基因被發(fā)現(xiàn)距今已經(jīng)有了一百多年時(shí)間，1917年該基因在果蠅的體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，因其部分功能缺失使果蠅翅膀邊緣造成缺口(Notch)而得名[4]。Notch基因被發(fā)現(xiàn)后，學(xué)界紛紛加強(qiáng)了對(duì)該基因的研究和探索，終于20世紀(jì)80年代中期，研究者Artavanis-Tsakonas等人第一次克隆出了Notch基因[5]，這對(duì)于Notch基因的研究具有重大意義。

Notch信號(hào)通路由受體、配體、CSL（CBF-1，Suppressor of hairless，Lag）DNA結(jié)合蛋白、其他的效應(yīng)物和Notch的調(diào)節(jié)分子等組成。該通路構(gòu)成復(fù)雜多樣，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物體內(nèi)有 4種 Notch受體（包括 Notch1，2，3，4）和 5種 Notch配體（包括Delta-like 1, 3, 4，Jagged1，Jagged2）。通路激活就能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生作用，完成則需要經(jīng)過(guò)三步酶切過(guò)程，包括Sl、S2、S3三個(gè)蛋白性裂解位點(diǎn)。S1裂解發(fā)生于分泌途徑，Notch受體與配體結(jié)合后導(dǎo)致兩種蛋白水解；S2蛋白的水解由TNF-α 轉(zhuǎn)化酶TACE介導(dǎo)；隨后S3在跨膜內(nèi)結(jié)構(gòu)的水解由早老素依賴的γ-促分泌酶介導(dǎo)，從而導(dǎo)致胞內(nèi)區(qū)段的釋放[6-7]。由上可知，經(jīng)過(guò)上述過(guò)程后，NICD（Notch intracellular domain）進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子CSL結(jié)合,形成NICD/CSL轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體，從而激活轉(zhuǎn)錄抑制因子家族的靶基因，發(fā)揮作用并對(duì)機(jī)體產(chǎn)生影響。

隨著對(duì)Notch信號(hào)通路研究的不斷加深，Notch信號(hào)通路在體內(nèi)的作用被不斷發(fā)現(xiàn)。目前越來(lái)越多的試驗(yàn)證實(shí)了Notch信號(hào)通路能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的發(fā)育及最終走向。

3 調(diào)控Notch 信號(hào)通路有助于治療呼吸系統(tǒng)疾病

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstruction pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限且不完全可逆為主要特征的呼吸系統(tǒng)的常見疾病，COPD是重大慢性疾病，疾病發(fā)生后能夠?qū)θ祟惖慕】岛蜕町a(chǎn)生重大影響。世界衛(wèi)生組織( WHO) 所提供的數(shù)據(jù)顯示，該疾病已經(jīng)是當(dāng)前死亡率處于第3位的重大疾病[8]。COPD的病因病機(jī)復(fù)雜多樣，其發(fā)病一般與多種因素有關(guān)。近年來(lái)國(guó)際上對(duì)COPD的防治進(jìn)行了深入的研究，盡管在治療方法和藥物上有了一定發(fā)展，但是并不能阻止肺功能的持續(xù)下降和疾病的持續(xù)進(jìn)展。近年來(lái)COPD的患病率持續(xù)增高，致殘率和由此而引起的疾病負(fù)擔(dān)也在不斷上升，已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，受到了世界各國(guó)的廣泛重視。因此，提高COPD預(yù)防和治療的水平，加強(qiáng)對(duì)治療藥物的臨床與基礎(chǔ)研究，具有重要的實(shí)際意義和明顯的社會(huì)效益。Notch信號(hào)通路的出現(xiàn)為COPD的治療提供了新的研究方向，研究人員加大了對(duì)通過(guò)調(diào)控Notch信號(hào)通路干預(yù)治療COPD的各種實(shí)驗(yàn)研究。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)：吸煙導(dǎo)致形成的慢性阻塞性肺疾病與Notch 信號(hào)通路有關(guān)[9]。并且有研究表明，Notch通路能夠影響T淋巴細(xì)胞的分化，并對(duì)生物機(jī)體產(chǎn)生作用影響，通過(guò)激活Notch信號(hào)通路，達(dá)到了減緩COPD發(fā)展進(jìn)程的結(jié)果[10]。在楊鑫娜等人的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)使用抑制劑作用于COPD小鼠，阻斷Notch信號(hào)通路后，COPD小鼠的炎癥反應(yīng)得到改善，炎癥癥狀明顯改善減輕，實(shí)驗(yàn)表明對(duì)Notch信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控能夠?qū)OPD發(fā)展進(jìn)程起作用[11]。

支氣管哮喘（bronchialasthma）作為呼吸道疾病的一種在人們生活中十分常見，作為一種慢性疾病，慢性炎癥為該疾病的主要特征。研究發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)通路參與了哮喘的病理過(guò)程，炎癥反應(yīng)、氣道高反應(yīng)、氣道重塑及氣道血管重塑是哮喘的主要病理特點(diǎn)[12]。崇蕾等人在實(shí)驗(yàn)中阻斷Notch信號(hào)通路發(fā)生作用，觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)抑制Notch信號(hào)通路的作用能夠改善哮喘的氣道炎癥[13]。周敏等進(jìn)行的哮喘小鼠實(shí)驗(yàn)中結(jié)果表明Notch1在支氣管哮喘發(fā)病環(huán)節(jié)中是起到促進(jìn)作用，Notch的激活促進(jìn)了哮喘的進(jìn)程[14]。胡美等進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了Notch信號(hào)通路能調(diào)控哮喘小鼠氣道上皮下纖維化這一氣道重構(gòu)現(xiàn)象,抑制Notch信號(hào)通路后減輕哮喘癥狀，改善了哮喘的氣道重塑[15]。

支氣管肺癌（lung cancer）是各類疾病中發(fā)病死亡率增長(zhǎng)速度最快的疾病。目前肺癌的病因并不明確，有資料顯示，長(zhǎng)期吸煙與肺癌的發(fā)生密切相關(guān)。在病理上其類型分為小細(xì)胞癌和非小細(xì)胞癌。研究表明，Notch信號(hào)在非小細(xì)胞肺癌中起促瘤作用，而在小細(xì)胞肺癌中起抑瘤作用[16]。上述研究表明Notch信號(hào)通路與肺部腫瘤的發(fā)生進(jìn)展有關(guān)聯(lián)，加強(qiáng)對(duì)該通路的進(jìn)一步研究具有重要的意義。由于Notch信號(hào)通路作用廣泛，目前對(duì)其研究的并不全面，但是就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的通路作用來(lái)說(shuō)，對(duì)于治療疾病具有重要意義，所以在呼吸疾病研究治療中也應(yīng)該深入研究。

肺纖維化（pulmonary fibrosis）是間質(zhì)性肺炎（Interstitial pneumonia）中的一種，間質(zhì)性肺炎發(fā)病病因多樣，多種因素原因均可以引起該疾病的發(fā)生，由于肺炎的反復(fù)發(fā)作，最終會(huì)導(dǎo)致形成肺纖維化的出現(xiàn)。肺部纖維化出現(xiàn)后，瘢痕組織的形成出現(xiàn)導(dǎo)致肺部的器官功能受到影響，呼吸功能因此受到損害，隨之會(huì)嚴(yán)重影響人體呼吸的正常進(jìn)行，導(dǎo)致呼吸困難衰竭，進(jìn)而影響人們的正常生活。近年來(lái)，由于肺纖維化的嚴(yán)重影響，患病后患者生存期較短，最終導(dǎo)致死亡人數(shù)不斷上升，已經(jīng)成為重大呼吸疾病之一，所以對(duì)該疾病的研究治療十分迫切。目前對(duì)于此疾病的治療手段和方法眾多，但是治療手段單一，效果并不明顯，尋找新的治療依據(jù)和方法十分重要。研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路的作用與肺纖維化的發(fā)生進(jìn)展存在關(guān)系，該通路參與了肺纖維化的病理過(guò)程。在肺纖維化的治療研究中，Notch通路的激活促進(jìn)了肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生進(jìn)展，而阻斷Notch信號(hào)通路則可以延緩肺間質(zhì)纖維化的進(jìn)程[17]。上述各種實(shí)驗(yàn)結(jié)果都證實(shí)了Notch信號(hào)通路在慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺癌、肺纖維化等呼吸系統(tǒng)疾病中能夠作用于疾病的發(fā)生進(jìn)展，調(diào)控該信號(hào)通路有助于多種呼吸系統(tǒng)疾病的治療。

4 研究展望

Notch信號(hào)通路在呼吸系統(tǒng)疾病的治療過(guò)程中具有影響廣泛、靶細(xì)胞多的特點(diǎn)。近幾十年來(lái)，隨著對(duì)Notch信號(hào)通路研究的不斷加深，Notch信號(hào)通路的作用不斷顯現(xiàn)，調(diào)控Notch信號(hào)通路能夠?qū)Χ喾N呼吸系統(tǒng)疾病產(chǎn)生作用，有助于呼吸系統(tǒng)疾病的治療。對(duì)Notch信號(hào)通路的深入研究，具有重大實(shí)際意義和社會(huì)效益，能為防治呼吸系統(tǒng)疾病提供新的思路和方法。