人乳頭瘤病毒對(duì)男性生殖健康的影響

趙磊，李元幸，張逸辰，王志蓮

（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 ，山西 太原）

1 HPV 概述

HPV是一種環(huán)狀雙鏈DNA病毒，高度異質(zhì)性小DNA病毒群體，屬于乳多空泡病毒科，為無(wú)包膜的二十面體立體對(duì)稱的核衣殼結(jié)構(gòu)，表面有72個(gè)殼微粒，直徑為45-55nm。病毒存在3個(gè)功能區(qū)，分別是早期轉(zhuǎn)錄區(qū)（E區(qū)）、晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)（L區(qū)）和非轉(zhuǎn)錄區(qū)（長(zhǎng)控制區(qū)，LCR），其中最重要的是 E區(qū)，編碼 E1、E2、E4、E5、E6、E7、E8 7個(gè)早期蛋白，參與病毒的蛋白質(zhì)復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、調(diào)控等功能，其中E6、E7是主要的致癌基因，受到E2的抑制調(diào)控，編碼病毒癌蛋白，在細(xì)胞轉(zhuǎn)化和維持轉(zhuǎn)化組織惡性表型的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。

目前已知有130多型HPV存在，根據(jù)生物學(xué)特征和致癌潛力，HPV被分為高危型和低危型，高危型HPV主要有HPV16、18等，與外陰、陰道、宮頸、肛門等部位發(fā)生癌變有關(guān)；低危型HPV要有HPV6、11等，與尖銳濕疣、皮膚扁平疣等良性病變有關(guān)。在感染的良性病變中，HPV-DNA 以游離形式存在，DNA 復(fù)制保持低水平，而在惡性病變中，HPV-DNA 以單或多拷貝形式整合于宿主細(xì)胞基因中，病毒基因插入宿主細(xì)胞原癌基因中，使其過(guò)度激活、擴(kuò)增，從而造成自身調(diào)節(jié)功能紊亂，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[1]。

HPV的持續(xù)感染是造成女性宮頸癌的主要原因，由于女性宮頸癌的發(fā)病率以及死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于男性陰莖癌等惡性疾病[2]，因此，男性感染HPV對(duì)生殖健康的影響并未得到廣泛關(guān)注。

2 男性感染HPV 的途徑

HPV感染是常見(jiàn)的性傳播疾病，廣泛存在于自然界中，人體的皮膚、消化道、呼吸道等均可以攜帶，而主要是以性傳播為主。在不同年齡、地區(qū)、種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的男性中均有不同程度的感染，尤其是性活動(dòng)活躍且無(wú)保護(hù)性行為的男性。HPV 通過(guò)皮膚粘膜的破損進(jìn)入人體，感染具有增殖能力的皮膚和粘膜基底層細(xì)胞，在人體溫暖潮濕的條件下生存繁殖，因此外生殖器和肛周是最容易發(fā)生感染的部位。不潔性行為，頻繁更換性伴侶或者伴侶攜帶有HPV病毒，都會(huì)增加男性感染的風(fēng)險(xiǎn)。但男性感染大多為亞臨床狀態(tài)，感染后癥狀較為隱匿，因此通常又作為HPV的載體，成為女性感染繼而誘發(fā)宮頸癌的潛在因素。瑞典的“家庭型”腫瘤的研究數(shù)據(jù)表明，妻子患有宮頸癌，其丈夫肛門癌的發(fā)生率會(huì)增高。這說(shuō)明了伴侶感染HPV后，其丈夫或妻子感染HPV的概率會(huì)有所增加。

3 HPV 與男性生殖健康

3.1 HPV 與男性不育

不孕不育是一個(gè)現(xiàn)實(shí)的醫(yī)療乃至社會(huì)問(wèn)題，通常是指夫妻雙方進(jìn)行無(wú)避孕措施的性生活一年以上仍未懷孕。男性不育常見(jiàn)的高危因素包括：生殖器官病變、精液異常、感染、不恰當(dāng)?shù)纳罘绞降取＝陙?lái)國(guó)內(nèi)外大量研究表明：HPV感染與男性不育有著高度的相關(guān)關(guān)系。

Foresta等[3]的實(shí)驗(yàn)研究表明HPV DNA可存在于精子的頭部赤道段，而赤道段是精子與卵母細(xì)胞質(zhì)膜結(jié)合并隨后融合的部位，定居于此的HPV影響著精子的形態(tài)、動(dòng)力、質(zhì)量，使精子活力下降。精子活力的降低可以表現(xiàn)為精子速率減低及精子前向運(yùn)動(dòng)能力降低，導(dǎo)致男性弱精子癥，進(jìn)而引起男性不育[4]：在精卵結(jié)合階段，由于精子缺乏活力，影響了與卵細(xì)胞結(jié)合時(shí)的頂體反應(yīng)，從而阻礙了受精。因此可以推測(cè)HPV在受精過(guò)程中可能存在負(fù)面影響。Foresta的另一實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[5]，精子經(jīng)多次洗滌后仍然攜帶有HPV，表明病毒與精子緊密綁定或進(jìn)入了精子細(xì)胞內(nèi)，從而影響著受精。

HPV 感染還會(huì)引發(fā)自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗精子抗體(AsAb)，進(jìn)而影響精子活力和精卵結(jié)合，并刺激釋放多種細(xì)胞因子損害精子功能[6]。因此HPV感染可以降低男性生育力甚至導(dǎo)致男性不育。而精子作為HPV的載體，又可以將外源性HPV導(dǎo)入卵子中，進(jìn)而對(duì)胚胎發(fā)育造成影響，引發(fā)不良妊娠結(jié)局。

3.2 HPV 與男性生殖系統(tǒng)良性疾病

多數(shù)人感染HPV后無(wú)任何癥狀，病毒在人體免疫系統(tǒng)作用下被清除，而未被清除的病毒感染主要表現(xiàn)為尖銳濕疣。

尖銳濕疣是由以肛門、生殖器部位增生性損害為主要表現(xiàn)形式的性傳播疾病，雖然是良性疾病，但是隱私部位的皮損以及疾病所引起的痛、癢、出血等不適癥狀會(huì)對(duì)患者的身心健康造成影響，給患者一定的心理負(fù)擔(dān)。尖銳濕疣不僅會(huì)增加生殖器腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，還具有強(qiáng)傳染性，嚴(yán)重危害生活質(zhì)量。高云[7]等的研究證實(shí)尖銳濕疣患者 HPV的感染率較高，以低危型 HPV6、40、43、44、70、81等感染多見(jiàn)。尖銳濕疣作為一種良性疾病，復(fù)發(fā)率極高，國(guó)外一項(xiàng)調(diào)查顯示，其治療后的復(fù)發(fā)率可達(dá)15%以上，且隨訪時(shí)間越長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率越高[8]。王耀成等[9]的研究發(fā)現(xiàn)在混合感染或者高危型HPV感染的人群中，尖銳濕疣的復(fù)發(fā)率明顯上升，提示了HPV感染對(duì)于尖銳濕疣復(fù)發(fā)的影響。

3.3 HPV 與陰莖癌

HPV至少與五種惡性腫瘤有關(guān)，包括外陰、陰道、肛門、口咽和宮頸癌[10]。在男性中，主要以陰莖癌引人關(guān)注。

陰莖癌是男性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，起源于陰莖頭、冠狀溝和包皮內(nèi)板黏膜以及陰莖皮膚，占陰莖腫瘤的90%以上，發(fā)病率隨著年齡增高而增高。在陰莖癌變過(guò)程中，已知兩條主要途徑，除了非HPV相關(guān)途徑(主要由包莖和慢性炎癥引起)外，高達(dá)50%的陰莖癌與HPV（高危型）相關(guān)[11]。國(guó)內(nèi)外的研究顯示，HPV感染是造成陰莖癌的高危因素，在陰莖癌變中起著重要作用[11-12]。誘發(fā)陰莖癌的HPV分型以高危型16型和18型多見(jiàn)，與宮頸癌的常見(jiàn)高危型相同，陰莖癌與宮頸癌致癌機(jī)制相似：HPV進(jìn)入宿主細(xì)胞后，與宿主的DNA進(jìn)行整合，在此過(guò)程中，病毒的部分基因片段被破壞，引起E1、E2、E4、E5等癌蛋白失活。E2癌蛋白失活后失去了抑制轉(zhuǎn)錄的能力，使得完整進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)的E6與E7癌蛋白過(guò)度表達(dá)，其中，E7在腫瘤啟動(dòng)階段起重要作用，而E6則與腫瘤演變以及良性腫瘤惡性變的過(guò)程中發(fā)揮作用，二者均可導(dǎo)致陰莖癌的發(fā)生。因此，高危型的HPV感染可誘發(fā)男性的陰莖癌等外陰癌。

4 預(yù)防措施

HPV感染主要通過(guò)性接觸傳播，適當(dāng)且有保護(hù)措施的性生活可以從根本上防范感染：不過(guò)早進(jìn)行性生活，正確使用避孕套，減少性伴侶數(shù)目等都會(huì)降低感染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有包皮過(guò)長(zhǎng)、包莖的男性而言，盡早手術(shù)可以降低生殖系統(tǒng)疾病以及性傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)研究表明[13]，已行包皮環(huán)切術(shù)的男性HPV感染率明顯低于未行手術(shù)的男性。包皮環(huán)切術(shù)可以降低男性HPV的感染率，因此成為一種特殊的“手術(shù)疫苗”，而且越早進(jìn)行手術(shù)預(yù)防作用越明顯。

目前有三種不同類型的人乳頭瘤病毒疫苗，覆蓋范圍從2到9種已知可導(dǎo)致人類疾病的不同毒株。大多數(shù)國(guó)家目前只向女性提供疫苗，確實(shí)降低了宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)與伴侶繼發(fā)感染HPV風(fēng)險(xiǎn)[14]。然而，最近的數(shù)據(jù)表明[15]，接種性別中立的疫苗既對(duì)個(gè)人有利，也對(duì)以人群為基礎(chǔ)的人群有利。男性接種疫苗不僅提供個(gè)人利益，而且通過(guò)防止病毒的傳播對(duì)女性具有“羊群效應(yīng)”。美國(guó)免疫接種實(shí)踐咨詢委員會(huì)( The Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP) 推薦在9-26 歲的男性群體中接種四價(jià)和九價(jià) HPV 疫苗。男性作為HPV感染的“載體”，在女性感染來(lái)源中具有重要意義，因此有關(guān)HPV防疫的知識(shí)要在兩性中同時(shí)展開(kāi)，以期降低HPV的感染，保護(hù)兩性健康。

綜上所述，HPV感染可對(duì)男性的生殖健康產(chǎn)生不利影響，有保護(hù)的、單性伴的、健康的性生活有利于預(yù)防HPV感染，進(jìn)而保護(hù)男性生殖健康；除此之外，男性HPV疫苗的接種對(duì)于生殖健康的保護(hù)產(chǎn)生廣泛而深遠(yuǎn)的影響。關(guān)注并研究HPV感染與男性生殖健康具有重要現(xiàn)實(shí)意義，更多的前瞻性、大樣本、長(zhǎng)期隨訪的隊(duì)列研究將有助于深入闡明HPV感染與男性生殖之間的關(guān)系。