蛭龍活血通瘀膠囊組方抗腫瘤研究概況

龐軍，楊思進(jìn)，陳燕

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州）

0 引言

西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院的楊思進(jìn)教授根據(jù)中西醫(yī)理論基礎(chǔ)及多年的臨床經(jīng)驗研制出的蛭龍活血通瘀膠囊（2011年獲得國家專利，專利號：200810147774.1, 批號：川藥制字 Z20070528）在動物試驗及心腦血管疾病的臨床使用中取得了良好的效果[1,2]。近年來的研究及臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)蛭龍活血通瘀膠囊具有良好的抗腫瘤作用，現(xiàn)綜述如下。

1 蛭龍活血通瘀膠囊組方

由黃芪、水蛭、地龍、大血藤、桂枝等中藥組成的蛭龍活血通瘀膠囊，具有補(bǔ)氣、活血、化痰等作用。其中，黃芪為補(bǔ)氣的代表藥物，其用量占到整個方劑用量的1/2，起到鼓舞陽氣，暢通血流的作用，取其“氣行則血行”之意；水蛭能搜剔經(jīng)絡(luò)、筋骨之頑痰瘀血；大血藤可活血、通絡(luò)；少佐桂枝可溫通經(jīng)脈，調(diào)暢氣機(jī)，還具有“引經(jīng)藥”的作用，與他藥配伍，起著益氣、通絡(luò)的功效[1,2]。臨床研究和動物實驗均證實[2-5]: 蛭龍活血通瘀膠囊具有降低紅細(xì)胞聚集性，降低血液黏滯度，調(diào)節(jié)一氧化氮/內(nèi)皮素（NO/ET）的比值，降低炎性細(xì)胞因子TNF-α 和IL-6的水平，減少粘附分子和免疫調(diào)節(jié)等作用。

2 蛭龍活血通瘀膠囊組方在腫瘤治療中的應(yīng)用

中醫(yī)理論認(rèn)為血瘀是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的主要病理機(jī)制，出現(xiàn)在各個病理階段,貫穿于疾病發(fā)展的整個過程之中[6]。同時，由于腫瘤血管的生長的速度跟不上瘤體的快速生長,實體腫瘤中的血液循環(huán)較差,且腫瘤細(xì)胞又能分泌某些促血小板聚集及抗纖溶等化學(xué)活性物質(zhì),使患者對外來或內(nèi)源性的致凝因素的敏感性增加,處于一種血液高凝狀態(tài)[7]。因此，活血化瘀是治療惡性腫瘤的一種重要方法。蛭龍活血通瘀膠囊組方不僅具有補(bǔ)氣、活血之功效，其抗癌作用、抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用、放療增敏作用及減輕放化療毒作用已被眾多研究證實。

2.1 抗癌作用

基于血瘀證與惡性腫瘤存在的密切關(guān)系，活血化瘀中藥越來越多的被用于臨床治療惡性腫瘤，通過疏通經(jīng)絡(luò)、活血化瘀、破瘀散結(jié)，而達(dá)到散結(jié)、消腫、止痛的作用[8]。

黃芪首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》, 具有健脾補(bǔ)中、益衛(wèi)固表、升陽舉陷、托毒生肌之效[9]?，F(xiàn)代研究[10]表明黃芪含有多種氨基酸、苷類、黃酮、多糖和微量元素等物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗輻射、抗氧化、抗衰老和抗應(yīng)激等藥理作用。通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，干預(yù)腫瘤細(xì)胞代謝，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖等作用，具有良好的抗腫瘤作用。Cho等[11]的研究發(fā)現(xiàn)黃芪AI組分在體內(nèi)外均可以刺激小鼠脾細(xì)胞增殖，對人T淋巴細(xì)胞具有刺激增殖作用；腹腔內(nèi)注射黃芪AI組分可以提高特異抗體水平，AI在體內(nèi)能提高環(huán)磷酰胺免疫抑制鼠和荷瘤鼠的免疫功能 ,表明黃芪具有良好的免疫增強(qiáng)作用。李穗華[12]采用黃芪多糖注射液聯(lián)合放療治療Ⅱ-Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)：黃芪多糖注射液可有效改善Ⅱ-Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌放療患者免疫功能。

地龍，又名蚯蚓，入藥歷史已有4000多年，具有通絡(luò)、平喘、清熱、息風(fēng)等功效，可治療關(guān)節(jié)麻痹、肺熱喘咳、驚癇抽搐等癥。然而，地龍在腫瘤治療中的作用也是不容忽視的。Hrzenjak等[13]從赤子愛勝蚓中提取出具有抗氧化作用、纖溶酶和抗氧化酶活性糖脂蛋白混合物（G-90），發(fā)現(xiàn)其具有良好的抑制腫瘤生長和促凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn)：地龍?zhí)崛∫簩κ彻馨⒎伟?、咽喉癌等多種腫瘤均有抑制作用，并可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫等方式，進(jìn)一步發(fā)揮抗癌作用[14]。同時，蚯蚓體腔細(xì)胞液含生物活性因子，通過合成和分泌細(xì)胞毒蛋白殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，研究發(fā)現(xiàn)地龍?zhí)崛∥锏蛲鱿嚓P(guān)絲氨酸蛋白酶I對多種人癌細(xì)胞株有抑制殺傷作用[15]。

水蛭，又名螞蝗，首載《神農(nóng)本草經(jīng)》:“主逐惡血，瘀血月閉，破血瘕積聚，利水道，水蛭生于水中故也”?，F(xiàn)代藥理研究[16-18]表明,水蛭的藥用成分主要包括水蛭素、氨基酸、磷脂類化合物及微量元素等,其中水蛭素是其最主要的活性成分。水蛭主要通過抑制腫瘤血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤的生長和增殖、提高機(jī)體免疫力、抗血小板聚集和抗凝血作用以及抗腫瘤多藥耐藥等途徑發(fā)揮其抗腫瘤作用。這為水蛭抗腫瘤的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù),也為臨床治療腫瘤提供了新的思路[19]。

2.2 抗轉(zhuǎn)移作用

血液高黏狀態(tài)越嚴(yán)重，越易于發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，血瘀證與血液的高黏狀態(tài)密切相關(guān)[8，20]。研究表明應(yīng)用活血化瘀中藥能降低高黏血癥狀態(tài)，以達(dá)到抗腫瘤血行轉(zhuǎn)移作用。其機(jī)制可能為糾正腫瘤細(xì)胞的缺氧微環(huán)境、抑制腫瘤微血管生成、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)黏附分子表達(dá)等方面。目前，西藥尚未有確切療效的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物[8]。胡艷等[21]采用益氣活血方治療60例中晚期惡性腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)益氣活血方能改善中晚期癌癥患者血液高凝狀態(tài)，明顯降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率。研究發(fā)現(xiàn)地龍體內(nèi)溶栓主要成分纖溶酶及纖溶酶原激活物可以改善腫瘤患者血液高凝狀態(tài)，并可減少腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[22，23]。楊明等[24]通過觀察地龍蛋白組分Ⅲ對裸鼠鼻咽癌移植瘤生長的影響，結(jié)果表明地龍蛋白組分Ⅲ可能通過抑制腫瘤微血管生長從而抑制鼻咽癌的轉(zhuǎn)移。常春霞等[25]的實驗提示蚯蚓纖溶酶能夠抑制非受體型酪氨酸激酶（FAK）及β1-整合素的表達(dá)，具有抗肝癌轉(zhuǎn)移的作用。鄭展等[26]的動物試驗研究了重樓、水蛭對改善血黏度及肺癌轉(zhuǎn)移的影響，結(jié)果表明,水蛭能明顯降低肺癌小鼠的血黏度從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

2.3 放療增敏作用

由于腫瘤的過度生長，造成腫瘤的血液循環(huán)障礙進(jìn)一步加重[27]，而腫瘤病人在放射治療的過程中往往會耗氣傷津,正氣虧損,而氣虛不能行血攝血,火熱毒邪灼津爍液,又加重了血瘀證。血液瘀滯容易導(dǎo)致乏氧細(xì)胞的大量產(chǎn)生?，F(xiàn)代研究證實[27-28]，實體腫瘤組織中乏氧細(xì)胞平均占到腫瘤的10%～50%，并且與腫瘤的代謝、增殖、侵襲轉(zhuǎn)移以及免疫逃逸等均有重要關(guān)系。放射治療時，存在于腫瘤中心的乏氧細(xì)胞對放射治療的敏感性降低，常規(guī)放療并不能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞完全消滅，這就使治療后殘存的腫瘤細(xì)胞必然發(fā)生再增殖而復(fù)發(fā)，而放療劑量的增加又會導(dǎo)致病人的不良反應(yīng)增大而難以耐受，嚴(yán)重影響了放療療效[29]?；钛鲋兴幙梢愿纳颇[瘤細(xì)胞的乏氧狀態(tài)，如水蛭、地龍等具有活血化瘀、擴(kuò)張血管、降低血管阻力的作用，改善血運，增加腫瘤區(qū)血流，從而促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)乏氧細(xì)胞的再氧合，減少腫瘤內(nèi)的乏氧細(xì)胞, 有較好的乏氧增敏作用[27]。王海龍等[30]采用當(dāng)歸、川芎、水蛭等組成的回生口服液聯(lián)合125I粒子治療晚期肺癌，可達(dá)到提高機(jī)體對放化療的敏感性，增加療效, 減少毒副反應(yīng)的作用。

2.4 減毒作用

胸部腫瘤放療中，肺組織受到一定劑量的射線照射后會造成放射損傷。目前對于放射性肺損傷的防治，尚無標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一的方法，多以皮質(zhì)類固醇激素等經(jīng)驗性治療為主。國內(nèi)外曾有報道預(yù)防性使用阿米福汀對放射性肺損傷的發(fā)生有明顯降低，但該藥的半衰期較短且會導(dǎo)致低血壓，以致該藥的應(yīng)用受限。被廣泛用于治療放射性肺損傷的皮質(zhì)類固醇激素，也因其副作用較大，療效并不理想。曾潔等[31]認(rèn)為在中醫(yī)中放射線歸為“熱毒”范疇，熱為陽邪，最容易傷津耗氣，灼津煉液成痰，并可灼傷肺絡(luò)，如此脈絡(luò)受損，痰阻氣道，以致氣血瘀滯誘發(fā)放射性肺部損傷，因此放射性肺損傷的治療宜采用活血化瘀之法。水蛭、地龍為活血化瘀常用中藥，近年來的研究報道水蛭、地龍單用對于放射性肺損傷和放射性肺炎有肯定的防治作用，蚯蚓提取物在輻射殺傷大部分腫瘤細(xì)胞后，可以抵抗輻射引起的免疫低下，使機(jī)體抗腫瘤潛能得以發(fā)揮[14-15,19]。研究發(fā)現(xiàn)黃芪也具有促進(jìn)血液循環(huán)、提高機(jī)體免疫水平、增強(qiáng)抗輻射、減輕放療時受輻射部位的炎性水腫及感染[10]。

3 小結(jié)及展望

蛭龍活血通瘀膠囊組方主要成分黃芪、水蛭、地龍等為臨床常用中藥，通過長期的臨床應(yīng)用和動物實驗在心腦血管疾病中的良好療效已被證實[1-5]。隨著腫瘤發(fā)病率的上升，近年來人們越來越多地關(guān)注其抗腫瘤作用。隨著研究的不斷深入，其組方單藥的化學(xué)成分、藥理作用等方面的研究取得了一定進(jìn)展，有的已經(jīng)深入至分子水平，這將為我們臨床更有針對性的用藥提供依據(jù)。如何將蛭龍活血通瘀膠囊抗腫瘤的作用更加明確化、規(guī)范化，是否對某些腫瘤抑瘤效果更明顯，仍需要我們進(jìn)一步研究?？傊S著對其抗腫瘤的進(jìn)一步研究，蛭龍活血通瘀膠囊的臨床應(yīng)用將得到拓展。