進展性腦卒中

董春蕊，張廣玉

(1.承德醫(yī)學院，河北 承德；2. 承德醫(yī)學院附屬滄州市人民醫(yī)院，河北 滄州)

0 引言

腦缺血性卒中是全球成人中患病率、病死率、致殘率都很高的疾病，流行病學資料顯示其為全球第二常見死亡原因，而在我國死亡率位居首位。進展性腦卒中(progressive ischemic strock，PIS)，是由多種危險因素共同作用而引起的一種卒中患者病情逐漸進行性加重的腦功能損害疾病。PIS的發(fā)病率占腦卒中的20%-40%，是臨床上預后最差、復發(fā)率高、易導致患者嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)功能殘疾的疾病[1]。因為目前對該疾病的發(fā)病機制了解不詳細，不能積極的控制危險因素或去除病因?qū)е伦渲羞M展后不斷加重。因此，針對卒中PIS要早期的預測可能的影響因素，做到積極控制危險因素、然后針對不同的病因?qū)е碌腜IS給與恰當?shù)脑\斷及有效的針對性治療。20世紀以來，神經(jīng)影像學發(fā)展日新月異，國內(nèi)外在影像學上對PIS的多方面研究為其臨床診斷及治療等提供了幫助。下面我將從四個方面進行對PIS論述。

1 PIS的定義及診斷

1985年Gautier首次提出進展性卒中的概念，2004年歐洲進展性卒中研究組根據(jù)SSS評分量表所提出的PIS的定義得到了國際廣泛認可。自此，PIS成為研究熱點。但是截止目前為止，對于PIS的定義或診斷標準，目前國內(nèi)外醫(yī)學界的相關(guān)指南及專家共識尚未達成一致，目前主要有下述幾種提法：

1.1 歐洲進展性卒中研究組(EPSS)定義法[2]

采用斯堪的那維亞(SSS)評分系統(tǒng)對神經(jīng)功能缺損進行測評，基于意識水平、語言功能、眼球運動、上肢及下肢運動5個方面臨床表現(xiàn)進行評估，并將PIS分為發(fā)病最初3d內(nèi)的早期進展性卒中(EPS)和發(fā)病4-7d的晚期進展性卒中(LPS)。EPS有兩種定義：(1)早期惡化事件(EDE)定義：在發(fā)病最初3d內(nèi)任何2次連續(xù)神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)評估包括意識水平，上、下肢運動，眼球運動4項中有任何1項≥2分的加重和/或語言功能項中有≥3分的加重；(2)卒中進展(SP)定義：在發(fā)病3d與1d進行評估比較，有上述神經(jīng)系統(tǒng)損害進行性加重或死亡。LPS指發(fā)病3d～7d評估，有上述神經(jīng)系統(tǒng)損害進行性加重。

1.1.1 進展性腦卒中

指腦卒中起病6h后雖經(jīng)基礎(chǔ)治療，但在1周內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀仍進行性加重，使用NIHSS評分法進行評估增加2分或以上。并且排除心源性或其他原因所致的腦梗死及有意識障礙或不能完成相關(guān)檢查及神經(jīng)功能評定的病人[3]。

1.1.2 進展性卒中

是指發(fā)病6h～1w逐漸進展的神經(jīng)功能缺損癥狀，經(jīng)積極治療仍呈進行性加重的腦梗死，致殘率、病死率、復發(fā)率高及預后差[4]。

1.1.3 進展性腦卒中

是臨床上較常見的一種卒中類型，病死率和致殘率均比較高?；颊吣X梗死后神經(jīng)功能缺失癥狀輕微，但逐漸加重，在48h內(nèi)不斷進展，最終致較嚴重的神經(jīng)功能缺損[5]。

1.1.4 缺血性進展型腦卒中

是指在發(fā)病后2d內(nèi)神經(jīng)功能缺損引發(fā)的臨床表現(xiàn)逐漸加重或進展的一類腦卒中，在臨床上發(fā)病率較高，常規(guī)治療效果有限，致殘率及致死風險均較高[6]。

1.1.5 進展性缺血性腦卒中

患者起病之后6h，雖經(jīng)過基礎(chǔ)治療，但在14d內(nèi)，病情仍在加重，對患者使用NIHSS評分量表評分，評分≥3分[7]。

1.2 以影像學為依據(jù)的診斷

目前對于進展性卒中的定義不少研究者認為應該根據(jù)臨床癥狀來診斷，但是除臨床表現(xiàn)外仍需影像學證據(jù)作支持，早期通過核磁腦功能成像序列及磁共振灌注造影成像序列可早期發(fā)現(xiàn)腦缺血區(qū)域的擴大，Xe-CT、SPECT及PET可早期發(fā)現(xiàn)缺血半暗帶的縮小和梗死中心壞死區(qū)的擴大。晚期通過頭部CT及MRI平掃可證實原梗死灶的擴大。

在實際醫(yī)療診治工作中，研究者們各自選用不同診斷標準，導致對PIS的時間窗限定及進展的嚴重度分級出現(xiàn)分歧，如以發(fā)病后48h為時間節(jié)點，部分患者對癥狀加重的時間描述不準確，造成早期神經(jīng)功能惡化與卒中進展的比例與實際情況不符，等造成一定的偏倚，以發(fā)病后1周為時間終點，無法對進展性卒中與腦卒中再發(fā)進行區(qū)別劃分，腦卒中再發(fā)通常是指在前次發(fā)病≥1周發(fā)生的兩次病灶不在同一血管支配區(qū)，但是卒中后1周內(nèi)出現(xiàn)在不同血管支配區(qū)的新病灶而引起臨床癥狀不斷加重的情況究竟應屬于進展性卒中還是屬于腦卒中再發(fā)難以統(tǒng)一界定；EPSS定義法將感覺系統(tǒng)及構(gòu)音障礙等不屬于其定義范圍，故導致界定是否為PIS出現(xiàn)偏差。在百花齊放百家爭鳴的形勢下，導致對進展性卒中患者診治產(chǎn)生了一定的偏差。醫(yī)學是一個嚴謹?shù)膶I(yè)，進展性卒中病理機制復雜多變及影響因素繁多，因此，亟需要盡快對 PIS 定義及診斷進行規(guī)范，形成統(tǒng)一的標準。

2 進展性卒中的發(fā)病機制

2.1 腦部因素

2.1.1 腦動脈狹窄

腦血管狹窄導致血管內(nèi)血流動力學改變，其使血栓清除能力下降，血栓和(或)動脈粥樣硬化斑塊潰瘍形成，在血管狹窄的基礎(chǔ)上血栓在原有基礎(chǔ)上繼續(xù)延伸或新的血栓栓子脫落造成新的血管堵塞，責任動脈、穿支動脈的血流和側(cè)支循環(huán)惡化；導致腦缺血范圍增加，使得卒中面積或范圍繼續(xù)增大。研究顯示，頸內(nèi)動脈及大腦中動脈重度狹窄或閉塞，更容易引起腦梗死后進展加重。

2.1.2 側(cè)支循環(huán)開放不良

卒中時缺血區(qū)由于供血減少處于腦血流灌注減低狀態(tài)，周圍側(cè)支循環(huán)開放以保證卒中區(qū)域周圍缺血半暗帶組織的血液供應，當?shù)凸嘧閭?cè)支循環(huán)不良時造成缺血區(qū)腦組織缺血缺氧，卒中微循環(huán)衰竭，局部組織代謝紊亂，加重腦細胞的損傷。使缺血半暗帶損傷徹底變成不可逆，病情發(fā)生進展[8]。近些年來研究表明慢性病如高血壓等可損壞微循環(huán)功能，減少側(cè)支循環(huán)建立。

2.1.3 梗死部位

根據(jù)OCSP分型分為：完全前循環(huán)梗死(TACI)、部分前循環(huán)梗死(PACI)、腔隙性腦梗死(LACI)、后循環(huán)梗死(POCI)，大多數(shù)研究結(jié)果顯示TACI組最易出現(xiàn)病情進展，LACI最不易發(fā)展為進展性腦卒中。并且相關(guān)文獻表明：進展性腦卒中多為側(cè)腦室旁放射冠梗死或分水嶺梗死，這與頸內(nèi)動脈及大腦中動脈重度狹窄或閉塞更易出現(xiàn)卒中進展一致[9]。

2.1.4 腦水腫

臨床上有些進展性卒中其梗死灶并未擴大，可能與腦水腫逐漸擴散造成神經(jīng)功能缺損癥狀加重，腦水腫造成卒中進展的發(fā)病率為14%～27%，卒中后腦水腫一般在第4天達高峰，故腦水腫可能是相對晚期PIS的發(fā)病機制。大面積腦梗死時可造成惡性腦水腫甚至腦疝死亡。且腦梗死引起的腦水腫具有細胞毒性，與PIS密切相關(guān)[10]。

2.1.5 腦內(nèi)動脈盜血

不適當?shù)膽醚軘U張劑，使處于麻痹狀態(tài)的腦梗死區(qū)供血動脈擴張效果不明顯，但是血管擴張劑同時導致正常腦動脈擴張，導致正常腦組織血流量增加，而腦缺血區(qū)的血液灌注減低，同時側(cè)枝循環(huán)作用降低，兩者共同導致腦缺血區(qū)血流減少，導致疾病進展加重。

2.1.6 血壓

血壓的波動影響腦組織的血液供應，尤其影響腦梗死后缺血半暗帶區(qū)域血液供應出，若此區(qū)域在腦梗死后早期積極干預給與充足血液供應則卒中進展的可能性明顯下降。有研究表明腦梗死早期各種原因引起的收縮壓水平降低或升高、脈壓差減小均可致卒中進展加重。

2.1.7 其他

PIS仍存在其他尚未明確的病因，例如：梗死后顱內(nèi)出血；癲癇發(fā)作[11]；缺血性腦卒中可導致興奮性氨基酸、氧自由基、炎性介質(zhì)等增多都可能使卒中進展加重。

2.2 全身性因素

感染、應激性高血糖，長期臥床引起的并發(fā)癥等，或患上其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)科疾病等可能導致神經(jīng)功能缺損障礙加重[12]。

3 進展性卒中的相關(guān)危險因素

3.1 腦血管病相關(guān)危險因素

如房顫、Hypertension、HCY、糖尿病等[13]都可能誘發(fā)PIS。

3.2 血生化等各項檢驗指標

C-反應蛋白、IL13、IL23、CRP以及腫瘤壞死因子(TNF)等與神經(jīng)功能惡化相關(guān)，IL-6在血漿中含量高于21.5pg/mL，在腦脊液中含量高于6.3pg/mL是卒中進展的預測因素；國外學者報道：NO與腦卒中后的早期神經(jīng)功能惡化有關(guān)，抗纖維蛋白-Ⅲ、蛋白SDE的活性降低與卒中進展有關(guān)，國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)高水平的脂蛋白磷脂酶A2、腦脊液中谷氨酸升高、腦梗死急性期游離活性MMP-9(基質(zhì)金屬蛋白酶-9)升高也是缺血性卒中進展的可能因素[14-15]。但由于各項指標受其他多種因素影響，所以對PIS的預測作用的特異性相對不高，不能作為單一的診斷指標，而是作為輔助為診斷提供參考性意見。

3.3 血壓

部分研究者認為入院后各種原因引起的血壓降低及入院時收縮壓升高是進展性卒中肯定的預測因素，還有部分研究發(fā)現(xiàn)血壓與急性腦梗死的預后呈“U”型關(guān)系，血壓過高和過低都是有害的[16]，尤其是入院后24h及24～72h血壓變化是卒中進展的獨立危險因[17]，并且伴隨同型半胱氨酸增高的高血壓的腦梗死患者更易發(fā)生卒中進展，王惠所以控制好血同型半胱氨酸濃度及入院后72h內(nèi)的血壓平穩(wěn)至關(guān)重要[18]。

3.4 影像學

頭顱CT或MR等影像學改變情況均與卒中進展相關(guān)。Xe-CT、SPECT、PET可通過局部腦血流量測定(rCBF)預測進展性卒中，頭部MRI超早期DWI體積大于8.9cm3是早期進展性卒中的強有力的預測指標，研究表明TCD在發(fā)病6h內(nèi)進展性卒中患者大腦中動脈血流中斷的發(fā)生率高。頭部CT早期皮質(zhì)下低密度影和大腦中動脈高密度征(閉塞)、大面積腦梗死均與早期進展密切相關(guān)。CTA/MRA發(fā)現(xiàn)大動脈主干閉塞(頸內(nèi)動脈或大腦中動脈)發(fā)生腦梗死后加重的可能性高。這些與發(fā)病機制中的腦動脈狹窄及側(cè)枝循環(huán)差相一致。影像學證據(jù)幫助臨床醫(yī)師早期識別缺血性進展性卒中，對防治進展性卒中有指導性意義。

3.5 其它

國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)腦梗死后前期幾小時的頭痛可以導致神經(jīng)功能惡化，但國外研究顯示偏頭痛與卒中進展無關(guān)[19]。有的研究表明，發(fā)病時高的NIHSS評分及腦梗塞發(fā)病后早期發(fā)熱引起的凝血功能亢進是預測指標。中醫(yī)研究者們發(fā)現(xiàn)中風病患者中痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、陽虛體質(zhì)更易發(fā)生卒中進展。還有研究者發(fā)現(xiàn)腸道微生物在腦卒中的發(fā)病、進展和恢復階段中存在潛在作用[20]。

由上可知，PIS的發(fā)病機制及相關(guān)危險因素種類繁多，兩者之間錯綜復雜，需要臨床醫(yī)生早期預測，準確評估病情，并提供個體化治療，而且要早期進行二級預防與積極處理卒中后并發(fā)癥，如若病程中病情變化時根據(jù)情況及時調(diào)整治療方案等從而改善PIS的預后。

4 PIS的治療

腦梗死后卒中進展可導致患者發(fā)生認知功能障礙、社會功能障礙、心理及身體障礙，預后較差，故治療卒中進展應以提高患者生活質(zhì)量為主，目前主要通過藥物進行治療。

4.1 基礎(chǔ)治療(降脂、抗凝、抗血小板、控制基礎(chǔ)性疾病及保護神經(jīng))

4.1.1 降脂穩(wěn)定斑塊

腦梗死最常見的是AS型腦梗死，血脂異常會導致血管動脈粥樣硬化惡化進程加速，故臨床治療注重改善脂代謝異常，常用的他汀類藥物，研究表明他汀類具有保護神經(jīng)及改善預后的作用，推薦用于缺血性卒中[21]。

4.1.2 抗血小板

目前臨床上大多采用氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療，能有效改善腦梗死患者神經(jīng)功能及生活質(zhì)量且安全性高[22]，還有部分研究者表明奧扎格雷與氯吡格雷聯(lián)用、氯吡格雷聯(lián)合丁苯酞和奧扎格雷、氯吡格雷聯(lián)合巴曲酶、阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫均有效[23]，近年來新型抗血小板藥物上市如替羅非班，其藥理作用機制是阻止血小板聚集的最后通路，并且具有起效快，半衰期短的優(yōu)點，此外，替羅非班相較于阿司匹林、氯吡格雷等傳統(tǒng)抗板藥物可能具有更強的抗血小板聚集作用，聯(lián)合阿司匹林應用其出現(xiàn)不良反應的機率不增加[24]。并且對于高危非致殘性PIS，替羅非班可能優(yōu)于口服抗血小板藥物，預防血管閉塞效果好，顱內(nèi)出血和全身出血的風險不增加。部分研究表明替羅非班對進展性卒中治療有效，尤其針對小血管硬化導致的后循環(huán)進展性卒中更有效，但是對大血管狹窄或閉塞型PIS效果欠佳。由于PIS患者容易導致血栓形成，提示早期給予抗血小板治療可改善血液高凝狀態(tài)，緩解腦組織缺血及再灌注損傷。

4.1.3 抗凝

PIS患者常用肝素行抗凝治療，為平穩(wěn)促進患者癥狀的改善使用肝素微量持續(xù)泵入，其安全性高，出血事件發(fā)生率低，抗凝效果好[25]。低分子肝素雖然抗凝效果好，但由于安全性低，易致出血，臨床已很少應用。華法林抗凝效果顯著，但由于監(jiān)測不方便、個體對其敏感性有差異等原因，臨床已很少應用。新型的抗凝劑如阿加曲班具有分子量小、安全性高、半衰期短等優(yōu)點，一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)阿加曲班能夠顯著改善PIS的癥狀，遠期預后佳。但由于收集病例數(shù)量少，其結(jié)論可靠性仍需臨床多中心、大樣本試驗進一步驗證[26]。對于PIS的抗凝治療來說，目前尚無明確指南規(guī)范或?qū)＜夜沧R推薦。

4.1.4 控制基礎(chǔ)病及保護神經(jīng)治療

規(guī)律服用降糖、降壓藥與及時糾正水電解質(zhì)紊亂等有利于防止卒中進一步加重，由于血壓在PIS發(fā)病機制中程“U”型關(guān)系，對于PIS后血壓波動的管理應采取個體化治療。神經(jīng)保護治療可以采用依達拉奉、丁苯酞等。

4.2 改善缺血部位血液供應

4.2.1 溶栓、血管成形術(shù)及介入治療

在時間窗內(nèi)可采取溶栓治療，溶栓后效果不佳者，有研究證實溶栓后靜脈使用IIb/Ⅲa受體拮抗劑(替羅非班)可能獲益且不增加出血風險[27]。較大動脈(頸內(nèi)動脈或大腦中動脈)的狹窄和(或)急性閉塞導致的PIS，血管成形術(shù)和(或)血管內(nèi)支架植入術(shù)效果優(yōu)于局部溶栓治療，但是需要有經(jīng)驗的手術(shù)者操作及遵守手術(shù)適應證，盡量減少手術(shù)后高灌注綜合征等并發(fā)癥。國際、國內(nèi)對卒中進展者在大于6h時間窗的血管內(nèi)治療獲益情況尚無明確共識，但幾項臨床研究表明超時間窗的PIS機械取栓可能獲益，仍需要大量的臨床試驗研究[28]。國外學者研究認為，腦Nitinol支架置入術(shù)為出現(xiàn)進展性的患者提供另一種安全的治療方案。這種治療應與積極的醫(yī)療管理和抗血小板藥物等基礎(chǔ)治療相配合，可以使患者得到好的臨床療效[29]。國外有幾項研究結(jié)果表明進展性腦卒中前循環(huán)缺血顯微外科血管重建術(shù)是治療進展性腦卒中伴前循環(huán)大血管閉塞的一種選擇，預后優(yōu)于未進行手術(shù)者。并且即使是在急性期，嚴重的腦出血等并發(fā)癥的發(fā)生率低于其他治療方法。相反，盡管急診頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)(CEA)是一種公認的治療進展性腦卒中的方法，但這種顯微手術(shù)方法還沒有達到預期的效果，并且應在病情穩(wěn)定之后進行[30]。關(guān)于溶栓的時間窗，大多認為應限制在6h內(nèi)，2019年AHA/ASA指南示醒后卒中在癥狀發(fā)現(xiàn)4.5小時內(nèi)，DWI與FLAIR上信號不匹配，進行靜脈溶栓治療是獲益的，所以是否溶栓應采取個體化的原則，但是對于進展性卒中超時間窗進行溶栓是否能夠獲益尚不明確，需要大量的臨床循證醫(yī)學證據(jù)來支持。目前，由于多種因素的限制使多數(shù)PIS患者不能行血管內(nèi)治療或溶栓，多為基礎(chǔ)藥物治療為主，其預后往往差于積極治療者。

4.2.2 增加腦血流量

一般選擇擴容治療，如應用羥乙基淀粉代血漿等來保證腦梗死缺血半暗帶區(qū)血液供應，擴容治療對基礎(chǔ)治療的發(fā)揮起協(xié)助作用。研究表明丹紅注射液具有擴張血管、降壓、降脂和促血管新生等作用，依達拉奉可清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應對腦細胞造成的損害、延遲神經(jīng)細胞凋亡，對腦缺血再灌注損傷具有保護作用，兩者合用對于改善腦血流量有效，對于卒中進展的控制有效[31]。

4.2.3 腦內(nèi)側(cè)支循環(huán)的形成和開放

可以影響急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展、治療與預后，因此，早期腦內(nèi)側(cè)支循環(huán)的形成和開放情況，是判斷預后的關(guān)鍵因素，大量研究表明丁苯酞能夠?qū)δX梗死造成的腦損傷多個環(huán)節(jié)作用，建立新的側(cè)枝循環(huán)，增加缺血區(qū)域血液循環(huán)及血液流量，有效抑制神經(jīng)細胞的凋亡及血小板的聚集等，并且藥物持續(xù)時間長[32]?？赡転檫M展性卒中治療提供有效的幫助。

4.3 減輕腦水腫

卒中進展與卒中發(fā)生后腦梗死區(qū)域腦水腫壓迫周圍正常腦卒中有關(guān)，根據(jù)病情選擇應用脫水劑以減輕腦水腫，如甘露醇、白蛋白等藥物，有研究表明應用氯吡格雷聯(lián)合白蛋白的綜合治療措施能更有效地控制腦梗死進展。

4.4 其他治療

近年來有研究表明銀杏二萜內(nèi)酯注射液，具有神經(jīng)保護、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達、抗氧化應激、抗炎及減少自由基的作用，抑制血小板聚集及其級聯(lián)反應，防止血管內(nèi)血栓形成，在PIS治療中效果良好[33]。王惠等人發(fā)現(xiàn)通過降低Lp-PLA2的水平從而抑制動脈粥樣硬化型腦梗死的病情進展，為尋找新的防治進展性卒中的方法提供依據(jù)。有研究者發(fā)現(xiàn)低溫對急性腦梗死的神經(jīng)保護作用已在動物實驗中得到證實。具有減輕卒中后的細胞凋亡、緩解腦水腫的作用，是一種非常有前途的神經(jīng)保護手段，可能有助于PIS的治療[34]。

綜上所述，PIS是急性腦卒中較常見的一種亞型，發(fā)病機制復雜多變，影響因素錯綜復雜，治療尚無明確統(tǒng)一的標準，因而需要臨床工作者不斷學習和摸索，盡早制定出統(tǒng)一的診斷標準和治療指南以供參考?；谀壳艾F(xiàn)狀，我們可以確定的是超早期對PIS患者進行干預保護治療，降低死亡率及改善遠期預后，可以帶來不可估量的社會價值。