氧化標(biāo)記物在子癇前期中的作用研究進(jìn)展

馮春泉

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，廣西 南寧)

0 引言

高血壓是懷孕期間最常見的醫(yī)學(xué)問題。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師大會(huì)(ACOG)將高血壓病分類為[1]：(1)懷孕前的慢性高血壓；(2)妊娠高血壓；(3)懷孕誘發(fā)的高血壓(PIH)；(4)合并PIH的慢性高血壓：①子癇前期；②疊加子癇。高血壓疾病占所有妊娠的5 %至10 %[2]。約5 %患有子癇前期的女性發(fā)展為子癇，其中15%死于妊高征本身或其并發(fā)癥[3]。子癇前期在產(chǎn)婦年齡的閾值端(即小于18 歲和大于35 歲)更為常見。嚴(yán)重的妊高征孕產(chǎn)婦并發(fā)癥包括子癇性發(fā)作、腦出血、毛細(xì)血管滲漏引起的肺水腫、心肌功能障礙、血管痙攣、肝損害引起的急性腎衰竭等。由于早產(chǎn)和子宮胎盤功能不全的發(fā)生率增加，胎兒死亡率很高。妊高征可能與胎盤早剝和低出生體重有關(guān)[4]。HELLP 綜合征(hemolysis，elevated liver enzymes and low platelets syndrome)是嚴(yán)重子癇前期或子癇的并發(fā)癥。HELLP 綜合征是一組身體變化，包括溶血、紅細(xì)胞分解、肝酶升高和低血小板計(jì)數(shù)。

1 PIH 的發(fā)病機(jī)理

PIH 的確切病因尚不清楚，但可能是地理、種族、營(yíng)養(yǎng)、免疫學(xué)、家族因素或先前存在的血管疾病所致。目前提出的一些PIH 發(fā)病理論主要有下面幾種。

1.1 胎盤/滋養(yǎng)細(xì)胞缺血

通常，滋養(yǎng)細(xì)胞會(huì)浸潤(rùn)著母體當(dāng)中的螺旋動(dòng)脈，從而使其重鑄過程能夠順利完成。但當(dāng)滋養(yǎng)細(xì)胞異常侵襲時(shí)，其浸潤(rùn)能力下降，侵入過程受到阻礙，可能導(dǎo)致胎盤著床較淺而影響絨毛供血供氧。同時(shí)破壞血管內(nèi)膜的完整性，胎盤血管生成減少，血流灌注達(dá)不到實(shí)際生產(chǎn)的需求從而進(jìn)一步血管內(nèi)膜損傷惡化，胎盤的灌注不能滿足孕婦實(shí)際生產(chǎn)需要，使得胎盤功能欠缺[5,6]。故目前病因?qū)W認(rèn)為，由于滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)不足引起螺旋動(dòng)脈的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)缺乏進(jìn)而導(dǎo)致螺旋動(dòng)脈重構(gòu)不足，是引起子癇前期的原因之一。

1.2 前列腺素失衡

前列腺素失衡是由于血管收縮和血管擴(kuò)張性前列腺素產(chǎn)生不平衡所致。血管收縮和血管舒張可能會(huì)影響子癇前期以及子癇的病理生理[7]。血管收縮會(huì)導(dǎo)致血流阻力，并導(dǎo)致動(dòng)脈高壓的發(fā)生及發(fā)展。已有研究證明正常婦女妊娠期間血管擴(kuò)張性前列腺素的濃度升高，而子癇前期婦女血栓烷濃度升高，前列環(huán)素和PGE2 濃度降低，導(dǎo)致血管收縮和血小板聚集[8]。

1.3 內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮細(xì)胞是單層的多邊形扁平細(xì)胞，是血管平滑肌和血流之間的天然生物屏障。內(nèi)皮細(xì)胞參與血管張力的調(diào)節(jié)，控制血小板功能及凝血。首先，存在胎盤功能障礙導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙綜合征伴有血管痙攣，胎盤床螺旋動(dòng)脈的滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)不足導(dǎo)致胎兒胎盤單位灌注不足，從而導(dǎo)致母體循環(huán)分泌一種或多種因子。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的舒張血管(NO)、抗凝(t-PA)、抗增殖、抗炎因子減少，分泌的收縮血管、促凝、細(xì)胞增殖因子等增加，使血管平滑肌長(zhǎng)期痙攣、小動(dòng)脈管腔阻塞，血管外周阻力增加最終使得血壓增高[9]。血壓的增高進(jìn)一步惡化內(nèi)皮的損傷，內(nèi)皮功能障礙，產(chǎn)生一個(gè)惡性循環(huán)的過程。

1.4 不良的血管內(nèi)凝血

血小板在子癇前期的病理生理中起著至關(guān)重要的作用，它會(huì)促進(jìn)血管損傷和阻塞，從而導(dǎo)致組織缺血。Muneera[10]等研究者報(bào)道，血小板與受損內(nèi)皮的接觸激活了凝血系統(tǒng)，從而增加血小板的消耗和骨髓的產(chǎn)生，血小板計(jì)數(shù)更低的女性子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)較高，子癇前期可能是由血小板功能障礙介導(dǎo)的。

1.5 免疫異常

免疫因素可能在子癇前期的發(fā)展中起重要作用。有學(xué)者[11]研究發(fā)現(xiàn)子癇前期中C3 成分明顯減少，表明補(bǔ)體在疾病急性期的含量顯著增加。免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞，子宮自然殺傷(NK)細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞(DC)和T 調(diào)節(jié)細(xì)胞，與侵襲的滋養(yǎng)層細(xì)胞通訊，使子宮螺旋動(dòng)脈重塑，形成低抵抗力系統(tǒng)，從而導(dǎo)致血液量增加和流向子宮胎盤單位。DC 被認(rèn)為具有促進(jìn)CD4 + T 輔助蛋白2(Th2)在子宮和胎盤中處于支配狀態(tài)的作用，以誘導(dǎo)母親對(duì)胎兒的免疫耐受[12]。這個(gè)過程受到細(xì)胞因子和血管生成因子釋放的調(diào)節(jié)。

1.6 氧化應(yīng)激反應(yīng)

在孕婦正常妊娠的過程中，存在著氧化與抗氧化作用的平衡。若這種平衡被破壞，偏向于氧化作用則稱之為氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激會(huì)激活或損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。據(jù)推測(cè)[13]，間歇性胎盤灌注是繼發(fā)于子宮內(nèi)膜動(dòng)脈的滋養(yǎng)細(xì)胞不足侵襲之后導(dǎo)致的缺血再灌注型損傷，并導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生。自由基攻擊細(xì)胞膜中的脂肪酸，形成脂質(zhì)氫過氧化物。因此，脂質(zhì)過氧化物可能引起子癇前期內(nèi)皮功能障礙和對(duì)血管加壓藥的敏感性增加。自由基活性的提高是由于自由基產(chǎn)生的增加或保護(hù)性抗氧化劑體系的缺乏。有研究認(rèn)為氧化應(yīng)激是子癇前期的病因之一。

2 妊高征相關(guān)氧化標(biāo)記物

在與血壓異常相關(guān)的情況下，一氧化氮代謝必定存在異常。減少子宮胎盤灌注引起的動(dòng)脈壓升高的潛在機(jī)制之一就是減少一氧化氮的合成[14]。暴露于超氧陰離子后，一氧化氮轉(zhuǎn)化為高反應(yīng)性過氧亞硝酸鹽，導(dǎo)致脂質(zhì)和蛋白質(zhì)氧化、細(xì)胞損傷和細(xì)胞死亡。過氧亞硝酸鹽與酪氨酸和半胱氨酸等氨基酸反應(yīng)生成硝基酪氨酸、硝基硫醇[15]。細(xì)胞內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，自由基產(chǎn)生過多、功能活躍，對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)線粒體膜、線粒體DNA 及線粒體酶均可產(chǎn)生破壞性損傷，有研究顯示其可導(dǎo)致孕婦發(fā)生子癇前期、流產(chǎn)、胎膜早破、胎兒生長(zhǎng)受限等并發(fā)癥[16]。因此，氧化劑-抗氧化劑系統(tǒng)在子癇前期的發(fā)病機(jī)理中扮演著更重要的角色。

2.1 一氧化氮

一氧化氮是一把雙刃劍，在適量的時(shí)候起血管擴(kuò)張的作用，而含量過高時(shí)會(huì)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽和二氧化氮的促氧化劑。過氧亞硝酸鹽介導(dǎo)不飽和脂肪酸的過氧化。過氧亞硝酸鹽氧化各種脂質(zhì)，生成共軛二烯、丙二酰二醛、脂質(zhì)過氧化物和脂質(zhì)氫氧化物等。廣大學(xué)者對(duì)子癇前期中脂質(zhì)過氧化和抗氧化劑狀態(tài)進(jìn)行研究，Sajal Gupta[17]發(fā)現(xiàn)子癇前期與包括脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物在內(nèi)的氧化應(yīng)激標(biāo)志物濃度升高及抗氧化劑濃度降低有關(guān)，提示氧化應(yīng)激標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)展。胎盤灌注減少所致的氧化應(yīng)激增加可能是子癇前期相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的中介。正常妊娠期間NO 產(chǎn)生的增加以及血管阻力和動(dòng)脈壓的降低使眾多研究者推測(cè)NO 生的減少可能是子癇前期血管阻力和動(dòng)脈壓增加的原因[18-20]。

2.2 硝基硫醇

通常，亞硝基化反應(yīng)會(huì)通過修飾蛋白質(zhì)功能而引起特定的生理或病理生理活動(dòng)。蛋白質(zhì)活性可以通過特定系統(tǒng)的S-亞硝基化來增強(qiáng)(例如p21 ras 或硫氧還蛋白)或被抑制(例如，胱氨酸蛋白酶或甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶)。Gandley 等[21]認(rèn)為子癇前期患者中SNO-白蛋白的緩沖功能受損。白蛋白的硫醇充當(dāng)NO 的吸收劑，因此會(huì)升高血壓。Nudler 及其同事[22]已證明白蛋白可獨(dú)立于其溶栓作用而升高血壓：NO 從組織到蛋白疏水核心的重新分布，可保留S-亞硝基化作用，并降低血管內(nèi)血管舒張性NO 的穩(wěn)態(tài)水平。

2.3 硫醇

硫醇在體內(nèi)以三種形式存在，包括游離硫醇和兩種二硫化物，硫醇是強(qiáng)大的還原劑，在體內(nèi)充當(dāng)抗氧化劑。通過確定血清中的硫醇水平，可以評(píng)估體內(nèi)的硫醇狀態(tài)。在慢性腎功能衰竭及其心血管疾病、中風(fēng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、酒精性肝硬化等疾病中，硫醇的含量都顯著降低[23-25]，對(duì)于這些疾病，正在研究使用硫醇的療法。我國(guó)有學(xué)者[26]利用二維LCMS / MS 定量蛋白質(zhì)組學(xué)策略篩選子癇前期病例中胎盤組織中差異表達(dá)的蛋白質(zhì)，生物信息學(xué)分析表明，胎盤組織的谷胱甘肽代謝紊亂可能與子癇前期發(fā)生有關(guān)。朱薇[27]報(bào)道血清中硒和谷胱甘肽過氧化物酶在晚發(fā)型重度子癇前期患者中顯著降低，提出低水平的硒和谷胱甘肽過氧化物酶可作為輔助診斷晚發(fā)型重度子癇前期的有效生物學(xué)指標(biāo)。

2.4 超氧化物歧化酶(SOD)

超氧化物歧化酶(SOD)是催化超氧化物歧化為氧氣和過氧化氫的酶。歧化是一種特定類型的氧化還原反應(yīng)，其中底物同時(shí)被還原和氧化形成兩種不同的產(chǎn)物。子癇前期的發(fā)病機(jī)理可能涉及氧化應(yīng)激作用。與健康的妊娠婦女相比，子癇前期患者的SOD 活性顯著升高[28]，SOD 水平的增加可能表明在子癇前期合并妊娠中抗氧化應(yīng)激的抗氧化保護(hù)機(jī)制。Pardis Keshavarz[29]研究表明，SOD 活性與微量元素水平之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，提示較高的甘油三酸酯水平和SOD 活性，以及聯(lián)合較低的鋅和銅水平可以預(yù)測(cè)子癇前期風(fēng)險(xiǎn)。

3 展望

要預(yù)防任何疾病，都需要了解其病因和發(fā)病機(jī)理，需要有預(yù)測(cè)或識(shí)別高危人群的方法。目前已經(jīng)提出了許多臨床、生物物理和生化測(cè)試來預(yù)測(cè)或早期檢測(cè)子癇前期。不足的是，這些測(cè)試大多數(shù)都具有靈敏度低和陽性預(yù)測(cè)值低的缺點(diǎn)，并且大多數(shù)不適合臨床實(shí)踐中的常規(guī)使用。目前，尚無單一篩查測(cè)試可認(rèn)為對(duì)預(yù)測(cè)子癇前期可靠且具有成本效益。產(chǎn)婦評(píng)估包括每周一次的血細(xì)胞比容、血小板計(jì)數(shù)、肝功能檢查和24 小時(shí)尿蛋白檢查。通常每周兩次檢查這些婦女，以評(píng)估產(chǎn)婦的血壓及子癇癥狀[29]。這些評(píng)估對(duì)于及早發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為子癇前期或嚴(yán)重高血壓有一定作用。而子癇前期的母體和圍產(chǎn)期結(jié)局通常取決于以下一項(xiàng)或多項(xiàng)：子癇前期發(fā)作和分娩時(shí)的胎齡、疾病過程的嚴(yán)重程度、多胎妊娠的存在以及已有的醫(yī)療狀況疾病等[4]。患有嚴(yán)重子癇前期的婦女的圍產(chǎn)期死亡率和發(fā)病率以及胎盤早剝的比率大大增加。

然而，對(duì)于預(yù)防子癇前期本身而不是預(yù)防子癇前期的并發(fā)癥是否是一個(gè)具有價(jià)值的目標(biāo)，存在一些爭(zhēng)議。從這篇綜述得出的結(jié)論是，氧化應(yīng)激代表可能導(dǎo)致子癇前期臨床表現(xiàn)的幾種促成因素的共同點(diǎn)。一方面，抗氧化劑在清除自由基時(shí)會(huì)用完。增強(qiáng)母體抗氧化防御系統(tǒng)的適應(yīng)性機(jī)制可以通過酶促作用抵消自由基的作用，從而可以防止氧化應(yīng)激的發(fā)生。另一方面，通過臨床單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)與子癇前期相關(guān)氧化標(biāo)記物來預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生，能夠更好地預(yù)防和控制疾病的進(jìn)展。