慢性扁桃體炎病因及與咽喉反流相關(guān)性的研究進(jìn)展

蔣姜嬌，白忠

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明)

0 引言

慢性扁桃體炎(Chronic Tonsillitis，CT)是耳鼻咽喉頭頸外科最常見的疾病之一，臨床發(fā)病率很高，發(fā)病人群以兒童和青少年多見[1]。CT 多由急性扁桃體炎反復(fù)發(fā)作逐漸轉(zhuǎn)為慢性炎癥。扁桃體有腺樣體(又稱咽扁桃體)、腭扁桃體、舌扁桃體及咽鼓管扁桃體，通常講的扁桃體一般指腭扁桃體。慢性扁桃體炎常表現(xiàn)為反復(fù)咽痛、咽干、咽癢、異物感、刺激性咳嗽等癥狀。小兒扁桃體過度肥大，可出現(xiàn)呼吸不暢、睡時打鼾或吞咽等障礙，進(jìn)而影響身高、發(fā)育等。美國耳鼻咽喉科學(xué)院的頭頸外科手術(shù)指南將復(fù)發(fā)性扁桃體炎定義為在前三年中每年發(fā)作3 次，前兩年中每年發(fā)作5 次，前一年總發(fā)作7 次[2]。目前已有少量文獻(xiàn)已經(jīng)證實慢性扁桃體炎、扁桃體肥大與咽喉反流存在相關(guān)性，現(xiàn)就慢性扁桃體炎反復(fù)發(fā)作及與咽喉反流相關(guān)性的研究作一綜述，為臨床診療提供新思路。

1 解剖

1.1 結(jié)構(gòu)

扁桃體是一對呈卵圓形的淋巴上皮器官，位于口咽舌腭弓與咽腭弓圍成的扁桃體窩內(nèi)，分為內(nèi)側(cè)面、外側(cè)面、上極和下極。除內(nèi)側(cè)面外，其余部分均由結(jié)締組織所形成的被膜包裹，咽腱膜與被膜之間的疏松結(jié)締組織形成一潛在間隙，稱為扁桃體間隙。扁桃體內(nèi)側(cè)面表面的黏膜上皮向扁桃體實質(zhì)內(nèi)陷入形成數(shù)個深淺不一的盲管為扁桃體隱窩[3]。扁桃體隱窩的存在，能聚集大量的脫落上皮、淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞及細(xì)菌、病毒滋生，從而引發(fā)扁桃體反復(fù)感染。同時隱窩上皮結(jié)構(gòu)的破壞，也能引起炎癥的發(fā)生、發(fā)展。慢性炎性病變能使扁桃體上皮進(jìn)行性破壞，扁桃體產(chǎn)生的免疫球蛋白減少，不能發(fā)揮有效的免疫保護(hù)作用，而細(xì)菌、病毒等物質(zhì)卻能順利通過化生性上皮進(jìn)而向上皮下淋巴組織侵犯[4]。

1.2 組成

扁桃體由淋巴組織構(gòu)成，內(nèi)含許多結(jié)締組織網(wǎng)和淋巴濾泡間組織，扁桃體包膜的結(jié)締組織伸入扁桃體組織內(nèi)，新成小梁，在小梁之間有許多淋巴濾泡，濾泡中有生發(fā)中心。濾泡間組織為發(fā)育期的淋巴濾泡。Jovic[5]等對腭扁桃體的超微結(jié)構(gòu)研究提示該結(jié)構(gòu)提供了復(fù)雜的抗原攝取必要的微環(huán)境及免疫反應(yīng)場所。

2 感染

2.1 細(xì)菌

急性扁桃體炎反復(fù)發(fā)作，隱窩內(nèi)上皮壞死，細(xì)菌與炎性滲出物聚集，隱窩引流不暢，導(dǎo)致CT 的發(fā)生和發(fā)展。扁桃體炎急性發(fā)作，咽拭子培養(yǎng)出致病性細(xì)菌，選用敏感抗生素為目前主要治療方法，鏈球菌和葡萄球菌為主要的致病性細(xì)菌，臨床上常經(jīng)驗性選擇抗革蘭陽性球菌敏感的抗生素，若癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，結(jié)合咽拭子培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整抗生素。但咽拭子培養(yǎng)物僅反映存在于黏膜表面的一小部分細(xì)菌，可能并不代表扁桃體隱窩內(nèi)的細(xì)菌菌落[6-7]，Amy Dickinson[8]的研究進(jìn)一步表明扁桃體表面細(xì)菌和核心細(xì)菌不一致，核心中存在不同數(shù)量的細(xì)菌，特別是厭氧菌，提示核心細(xì)菌可能有助于評估復(fù)發(fā)性和慢性扁桃體炎。多次感染導(dǎo)致扁桃體的纖維化組織或其解剖學(xué)改變可能導(dǎo)致抗生素?zé)o法充分滲透到扁桃體核心[9]，造成無效抗生素的使用及抗生素耐藥，炎癥遷延。

2.2 生物膜

2.2.1 定義

生物膜是指附著于有生命或無生命物體表面被細(xì)菌胞外大分子包裹的有組織的細(xì)菌群體。生物膜多細(xì)胞結(jié)構(gòu)的形成是一個動態(tài)過程，包括細(xì)菌起始粘附、生物膜發(fā)展和成熟、擴(kuò)散等階段。細(xì)菌對扁桃體隱窩等表面的粘附導(dǎo)致微菌落的發(fā)展，這種菌落發(fā)展成為扁桃體生物膜菌落。Romain E.Kania[10]使用掃描電子顯微鏡進(jìn)行分析的結(jié)果表明，通過顯示微菌落中的細(xì)菌細(xì)胞，扁桃體上存在生物膜形成，并且在人類黏膜組織中的單個切片中使用新穎的可視化方法，證實了在大多數(shù)桃體炎患者的扁桃體上生物膜的存在。

2.2.2 機(jī)制

生物膜細(xì)菌對抗生素和宿主免疫防御機(jī)制的抵抗性很強(qiáng)。生物膜中的細(xì)菌細(xì)胞對抗生素的抵抗力是游離細(xì)胞的500 倍[11]。生物膜的生長方式在很多耳鼻喉科感染中起著重要作用，并導(dǎo)致其持久性和難以根除，主要有以下兩個生物膜特性：1)生物膜對免疫殺傷和清除具有高度抵抗力；2)生物膜可能將單個細(xì)菌脫落到周圍組織和循環(huán)系統(tǒng)中，引發(fā)感染，盡管加強(qiáng)抗菌治療，這種感染仍可能復(fù)發(fā)[12]。生物膜的存在可能是細(xì)菌抵抗力和慢性扁桃體炎的重要因素[11]。

2.3 病毒

慢性扁桃體炎認(rèn)為主要與細(xì)菌感染有關(guān)，但已有許多研究來探討不同病毒感染和扁桃體肥大及復(fù)發(fā)性扁桃體炎之間的關(guān)系。目前研究最多的Epstein-Barr virus(EBV)病毒，認(rèn)為是復(fù)發(fā)性扁桃體炎發(fā)作中最常見的病毒傳染源，并且和扁桃體肥大相關(guān)[13]。EB 病毒為雙鏈DNA 病毒，是皰疹病毒科嗜淋巴細(xì)胞病毒屬的成員，具有在體內(nèi)外專一性的感染人類及某些靈長類B 細(xì)胞的生物學(xué)特性。張曉彤[14]等的研究發(fā)現(xiàn)，患有慢性扁桃體炎和(或)腺樣體肥大的兒童扁桃體、腺樣體組織中EB 病毒感染率為51.9%，重度肥大的腺樣體組織中EB 病毒-DNA 拷貝數(shù)明顯高于輕、中度組，認(rèn)為腺樣體肥大組織與慢性扁桃體炎組織對EB 病毒有相同的易感性，腺樣體的增生、肥大與EB 病毒的感染有一定相關(guān)性。EB 病毒可以在扁桃體和腺樣體肥大的情況下檢測到，特別是慢性扁桃體炎感染，并且在患有慢性扁桃體炎的兒童中檢測率高，表明扁桃體可以為病毒的長期寄生提場所，并為病毒的再活化可導(dǎo)致急性病毒性扁桃體炎[15]。除EB 病毒外，有研究在扁桃體和腺樣體組織中還發(fā)現(xiàn)人類腺病毒(HAdV)、人類鼻病毒(HRV)、人類腸病毒(HEV)、單純皰疹病毒1 型(HSV-1)、人巨細(xì)胞病毒(CMV)等[16]。

3 變態(tài)反應(yīng)

扁桃體屬于末梢免疫器官，具有免疫功能，當(dāng)病原體入侵且免疫功能紊亂時則易導(dǎo)致扁桃體炎的反復(fù)發(fā)生[17]。參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞和抗體，如T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及免疫球蛋白等。扁桃體中的T 細(xì)胞接受抗原提呈細(xì)胞傳遞的抗原信息后產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞成熟，啟動機(jī)體免疫反應(yīng)，產(chǎn)生炎癥因子，當(dāng)其功能亢進(jìn)，將導(dǎo)致炎癥慢性遷延，引起免疫病理損害。

4 其他

有研究表明扁桃體炎反復(fù)發(fā)生可能與飲食、吸煙、遺傳等相關(guān)。Onerci[18]通過研究發(fā)現(xiàn)慢性復(fù)發(fā)性扁桃體炎患兒的血鋅水平明顯低于對照組。還有學(xué)者研究認(rèn)為清淡飲食能減少扁桃體炎的發(fā)生，遺傳因素與影響兒童扁桃體炎發(fā)作的因素呈正相關(guān)[19]。對于吸煙，Li`e[20]等的研究提出吸煙是慢性扁桃體炎的一項危險因素，煙草環(huán)境對兒童慢性扁桃體炎的影響大。但也有研究表明家長獨(dú)立吸煙和增加開窗通風(fēng)并不能降低兒童扁桃體炎的發(fā)病[20]。

5 咽喉反流

5.1 概念

咽喉反流(Larygopharyngeal reflux，LPR) 指胃內(nèi)容物反流到食管上括約肌以上的部位(包括咽部、喉部、鼻腔、氣管等部位)，造成局部黏膜的損傷，表現(xiàn)為咽異物感、咳嗽、聲嘶等一系列癥狀的一類疾病[22]。胃蛋白酶、胃酸以及胰酶等均可損傷咽喉黏膜組織。胃蛋白酶為食管外反流中的主要損傷性內(nèi)容物，已被研究證實與耳鼻咽喉科許多疾病密切相關(guān)，如反流性咽喉炎、聲帶息肉、喉接觸性肉芽腫、喉癌、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、慢性咳嗽等。隨著國人生活水平的提高及飲食習(xí)慣的改變，可以預(yù)見咽喉反流疾病的發(fā)病率將會增加[22]。

5.2 咽喉反流與扁桃體

張麥葉[23]等在兒童和成人組扁桃體肥大組織中的鱗狀上皮細(xì)胞的胞核和胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)存在胃蛋白酶的表達(dá)，兒童扁桃體肥大程度與胃蛋白酶表達(dá)程度呈正相關(guān)，提示兒童扁桃體肥大與咽喉反流可能存在相關(guān)性。鄧月琴[24]等的研究發(fā)現(xiàn)舌扁桃體肥大淋巴組織中存在胃蛋白酶的表達(dá)，且患者組中舌扁桃體肥大程度與胃蛋白酶的表達(dá)程度呈正相關(guān)。另一些研究也表明腺樣體肥大及慢性腺樣體炎與咽喉反流亦存在一定相關(guān)性[25-26]。腺樣體、(腭)扁桃體、舌扁桃體均是扁桃體淋巴組織，咽喉反流與其反應(yīng)性增生及肥大可能存在一定相關(guān)性。

5.3 機(jī)制

目前國內(nèi)關(guān)于咽喉反流與扁桃體肥大、慢性扁桃體炎相關(guān)性的研究較少，尚無定論，但可能的機(jī)制如下：(1)屏障結(jié)構(gòu)功能障礙，能使胃內(nèi)容物反流至咽喉部造成損傷。胃蛋白酶由胃蛋白酶原在pH1.5～5.0 條件下被活化成胃蛋白酶，其最適pH 為1.5～2.0。1 次反流事件后，咽喉殘留的胃蛋白酶因咽喉的pH 值為6.8 而失活，當(dāng)再次發(fā)生反流事件，pH 值降低，胃蛋白酶重新被激活，咽喉部殘留的胃蛋白酶68%～90%可保持原有活性而直接損傷咽喉黏膜[27]。(2)咽喉部抗酸能力弱，咽喉部黏膜缺乏食管黏膜表面的抗酸保護(hù)機(jī)制，反流的胃蛋白酶和酸性物質(zhì)可以直接刺激黏膜。胃蛋白酶損傷隱窩上皮，使得常駐菌群不斷的對腺樣體隱窩上皮進(jìn)行抗原刺激，從而引發(fā)隱窩炎癥，繼而導(dǎo)致腺樣體、扁桃體淋巴數(shù)量增加[28]。(3)有人提出胃蛋白酶及其他被認(rèn)為是抗原的胃內(nèi)容物對淋巴細(xì)胞的直接刺激作用[29]，誘發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥發(fā)生。(4)幽門螺旋桿菌(Hp)感染，F(xiàn)arhadi[30]等對53 例患有腺樣體、鼻竇炎的兒童進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腺樣體組織中含有Hp，推測Hp 可能隨胃內(nèi)容物反流至腺樣體、扁桃體、鼻竇等處，參與腺樣體肥大、扁桃體炎、慢性鼻竇炎的發(fā)病過程。Yilma[31]等對分泌性中耳炎的研究中發(fā)現(xiàn)患者的中耳、扁桃體、腺樣體組織中有大量Hp 存在。但目前研究還未能證明Hp 感染與慢性扁桃體炎相關(guān)，二者之間有無關(guān)系需進(jìn)一步探討。

6 展望

慢性扁桃體炎是耳鼻咽喉頭頸外科最常見的疾病之一，目前治療主要有手術(shù)及非手術(shù)，其中非手術(shù)治療主要為抗菌藥物的使用，現(xiàn)也提出應(yīng)結(jié)合免疫療法或抗變應(yīng)性措施，以及中醫(yī)的灼烙法、啄治法等，這些治療均基于目前認(rèn)為慢性扁桃體炎的發(fā)病機(jī)制主要與感染及自身變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。咽喉反流已被證實與耳鼻咽喉多種疾病相關(guān)，現(xiàn)已有少量文獻(xiàn)證實咽喉反流與扁桃體肥大、慢性扁桃體炎有一定相關(guān)性，需更多的臨床及實驗研究，為臨床診斷及治療提供新思路，進(jìn)一步提高慢性扁桃體炎的治愈率。