偏頭痛與鎂相關(guān)性研究進展

李丹華，胡全忠，才鼎

(1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧；2.青海省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，青海 西寧)

0 引言

偏頭痛是以中重度反復(fù)發(fā)作為特征的慢性疾病，多為單側(cè)，常伴有惡心、嘔吐等癥狀，對光、聲敏感，有時還有視覺感覺障礙，行走、彎腰、爬樓梯等日?；顒踊蝮w力勞動均可使頭痛癥狀加重。很多流行病學(xué)研究表明偏頭痛在人群中患病率高，可能對社會及個人造成重大負擔(dān)，在2010 年全球疾病負擔(dān)調(diào)查(GBD2010)中，偏頭痛在疾病流行譜中排行第三[1]。我國偏頭痛的患病率為9.3%，一般女性多發(fā)，男性患病率只是女性的1/3[2]。目前偏頭痛的發(fā)病機制主要有血管學(xué)說、CSD、5-羥色胺學(xué)說、視網(wǎng)膜-丘腦-皮質(zhì)機制等。雖然近年來在偏頭痛研究中取得了很大進步，但由于偏頭痛發(fā)病機制復(fù)雜，目前仍未完全闡明。

1 鎂與偏頭痛的相關(guān)性

1.1 鎂在偏頭痛病理生理中的作用

鎂是僅次于鈣、鈉和鉀的人體第四種常見礦物元素，也是僅次于鉀的第二種細胞內(nèi)陽離子，是生物體必不可少的電解質(zhì)[3]。鎂是300 多個酶系統(tǒng)中的一種輔助因子，調(diào)節(jié)體內(nèi)各種生化反應(yīng)，它在細胞膜上鈣、鉀離子的主動轉(zhuǎn)運中也起著關(guān)鍵作用，這一過程對神經(jīng)沖動傳導(dǎo)、肌肉收縮、血管運動張力和正常心律起著重要作用[4]。從神經(jīng)學(xué)的角度來看，鎂在神經(jīng)傳遞和神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)中起著重要的作用[5]。

鎂主要神經(jīng)功能之一是由于鎂與N- 甲基-D 天冬氨酸(NMDA)受體的相互作用。NMDA 受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，通常由一個四聚體組成，分別是兩個GluN1 亞基、兩個不同類型的GluN2 亞基；GluN1 亞基表達甘氨酸結(jié)合位點，GluN2 亞基表達谷氨酸結(jié)合位點。NMDA 受體的激活需要同時結(jié)合甘氨酸和谷氨酸，同時以電壓依賴的方式去除內(nèi)源性通道阻滯劑鎂離子，NMDA 受體通道通常對鈣離子通透性強[6]。在靜息狀態(tài)下，通道孔被鎂堵塞，阻止離子通過受體內(nèi)流，在神經(jīng)元去極化，使鎂離子移開后，谷氨酸與NMDA 受體結(jié)合，允許鈣離子內(nèi)流，所以鎂對NMDA 受體中的鈣通道起著阻斷作用[7]。因此，低鎂能加速NMDA 受體的激活，導(dǎo)致鈣通道開放，增加細胞內(nèi)鈣、谷氨酸釋放，影響神經(jīng)元和腦血管[8]，并且鎂通過與NMDA 受體結(jié)合來維持鈣穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)P物質(zhì)的釋放，并控制NO 的生成[9]。

據(jù)報道，谷氨酸的釋放是一個再生過程，釋放的谷氨酸作用于突觸前的NMDA 受體，從而引起谷氨酸的進一步釋放[10]。研究表明谷氨酸在皮層擴散去極化(CSD，皮層擴散抑制)中起主要的作用，這被認為是偏頭痛先兆的生理基礎(chǔ)[7]。CDS最早由Leao 發(fā)現(xiàn)并加以描述，皮層擴散抑制是一種神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞緩慢傳導(dǎo)的去極化腦電波，以2-5mm/min 的速度通過大腦皮質(zhì)，并伴隨出現(xiàn)擴展性血量減少，其特點是大量皮質(zhì)神經(jīng)元快速、徹底去極化，這一去極化過程可產(chǎn)生短暫強烈的鋒狀活動，之后神經(jīng)元受到幾秒鐘的抑制，研究發(fā)現(xiàn)皮層擴散可導(dǎo)致皮層彌漫性缺血[11]。鎂離子作為NMDA 受體拮抗劑，阻止了與偏頭痛有關(guān)的皮層抑制的谷氨酸依賴傳遞的傳播[12]。鎂缺乏還可能通過改變線粒體的氧化磷酸化和神經(jīng)元極化而導(dǎo)致CSD[8]。

研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)病的另外一個關(guān)鍵分子是5-羥色胺，一種在偏頭痛發(fā)作期間從血小板中釋放出來的強大腦血管收素劑；血清離子化鎂的降低和血清離子化鈣鎂比值的增加，可能會增加5-羥色胺對腦血管5-羥色胺受體位點的親和力，引起腦血管收縮，用鎂預(yù)處理可阻斷5-羥色胺所產(chǎn)生的血管緊張反應(yīng)[13]。低鎂還會增加血小板聚集，增加血清素，血管收縮可能是觸發(fā)偏頭痛的重要基礎(chǔ)病因[14]。

1.2 偏頭痛患者血液中鎂離子濃度

鎂的動態(tài)平衡是由腸、骨骼和腎臟調(diào)節(jié)的。鎂大部分是在空腸和回腸的遠端被動吸收，而在大腸中有少量的主動運輸。大約24-76%攝入的鎂在腸道中被吸收，其余的從糞便中排出，從腸道吸收鎂的比例取決于攝入的鎂量和體內(nèi)鎂的狀況[15]。鎂主要儲存在骨骼，約占全身鎂總量的60%，其余40%位于細胞外和細胞內(nèi)，鎂的排泄主要受腎臟的調(diào)節(jié)[16]。常規(guī)血液檢查不能反映身體內(nèi)真實的鎂儲備，因為只有2%在可測量的細胞外間隙，偏頭痛患者可能由于遺傳不能吸收鎂、遺傳性腎鎂消耗、壓力導(dǎo)致過量的鎂排泄、攝入量低等原因而出現(xiàn)鎂缺乏[13]。

一些研究表明，血清鎂水平是偏頭痛的獨立因素，偏頭痛患者在偏頭痛發(fā)作期間及發(fā)作之間的血清鎂水平低于正常人(Assarzadegan F 等人 2016；Samaie A 等人 2012；Sarchielli P 等人1992)[17,14,18]。偏頭痛患者在偏頭痛發(fā)作時大腦鎂含量降低，并可能存在全身鎂缺乏，血清鎂水平在一定程度上可能會間接反映偏頭痛患者腦細胞外鎂濃度的降低[14]。Talebi M等人認為血清鎂含量與頭痛頻率呈顯著的線性關(guān)系，建議其他類型的頭痛患者也測量鎂水平[19]。

然而另一些研究表明，血清游離鎂是該離子的活性形式，在偏頭痛組與非偏頭痛組之間無顯著差異(P＞0.05)[20]。Talebi M 等人研究還表明，有先兆的偏頭痛患者于無先兆偏頭痛血鎂水平無顯著差異[19]。Trauninger 和他的同事總結(jié)認為，偏頭痛患者血清和尿鎂水平與正常人之間沒有顯著性差異，盡管偏頭痛患者的平均血清鎂含量較低[21]。

2 鎂類藥物在偏頭痛治療及預(yù)防的研究

治療偏頭痛可分為兩大類：包括發(fā)作期治療和預(yù)防性治療。偏頭痛發(fā)作期治療目的是快速持續(xù)止痛、緩解伴隨癥狀、恢復(fù)功能、減少醫(yī)療資源浪費。預(yù)防性藥物治療可以減少偏頭痛頻率、嚴重程度和頭痛相關(guān)的困擾，也可以提高生活質(zhì)量、防止慢性偏頭痛的發(fā)展[22]。使用藥物預(yù)防偏頭痛發(fā)作，應(yīng)取決于偏頭痛發(fā)作的頻率和強度以及它們對生活質(zhì)量的影響，藥物可以減少偏頭痛發(fā)作的頻率，但他們不能完全消除，臨床實踐指南推薦每月發(fā)生4 至8 次以上發(fā)作的患者使用預(yù)防性藥物[23]。由于缺乏普遍有效的治療方法和對偏頭痛病理生理學(xué)的不完全了解，使治療變得困難。研究表明，超過三分之一的患者需要預(yù)防性治療，然而，只有3%到13%的人接受預(yù)防性治療[24]。鎂離子缺乏癥會對內(nèi)皮細胞的完整性造成有害的影響，鎂離子在預(yù)防或治療血管功能障礙方面可能是有效的[25]。與其它“輔助療法”，如一些B 受體阻滯劑、抗抑郁類藥物和鎂類藥物一起被列為“可能有效”的治療方法，加拿大頭痛協(xié)會還強烈建議在偏頭痛預(yù)防中使用鎂[26]。有研究表明鎂作為一種預(yù)防偏頭痛的藥物其臨床作用是有效的，偏頭痛預(yù)防中鎂的證據(jù)水平被認為是B 級[27]。自20 世紀80 年代末以來，口服鎂和靜脈鎂一直被認為是治療偏頭痛的一種選擇[5]。

2.1 硫酸鎂

研究表明靜脈注射硫酸鎂對減輕偏頭痛可能是有效的。Baratloo A 等人將被轉(zhuǎn)到急診科的70 例偏頭痛患者分為兩組，分別給予60mg 枸櫞酸咖啡因和2g 硫酸鎂靜脈治療，枸櫞酸咖啡因組1 小時后疼痛評分中位數(shù)由9.0 降至5.0，2 小時后降至3.0。硫酸鎂組1 小時后疼痛評分由8.0 降至2.0，2 小時后降至0.01。靜脈注射枸櫞酸咖啡因和靜脈注射硫酸鎂均能顯著降低疼痛評分，但硫酸鎂組在1 小時候和2 小時后較枸櫞酸咖啡因組改善更明顯。他們認為在急診科偏頭痛的短期治療中靜脈注射硫酸鎂2g 可能優(yōu)于靜脈注射枸櫞酸咖啡因60mg[28]。Bigal ME 等人研究認為硫酸鎂可以用于治療有先兆偏頭痛的所有癥狀，或作為輔助治療無癥狀偏頭痛患者的相關(guān)癥狀[29]。

2.2 枸櫞酸鎂

Koseoglu E 等人對30 例無先兆的偏頭痛患者(20-55 歲、每月偏頭痛發(fā)作2-5 次)，給予口服枸櫞酸鎂600mg/d 治療3個月后，與安慰劑組比較，偏頭痛發(fā)作頻率、嚴重程度及P1 波幅的前/后比值均明顯低于安慰劑組(發(fā)作頻率P=0.005，發(fā)作嚴重程度P＜0.001，P1 振幅P＜0.05)；鎂治療組患者下外側(cè)額葉、顳下外側(cè)和島狀區(qū)皮質(zhì)血流較治療前明顯增加，而安慰劑治療后皮質(zhì)血流量無明顯變化，因此他們認為鎂是預(yù)防無先兆偏頭痛的有益藥物，可能與血管和神經(jīng)源性機制有關(guān)[30]。

2.3 吡咯烷酮羧酸鎂

有研究表明鎂類藥物對月經(jīng)偏頭痛有效。Facchinetti F等人以20 例月經(jīng)期偏頭痛患者為研究對象，每日服用吡咯烷酮羧酸鎂360mg，服用2 個月后，結(jié)果表明鎂鹽是預(yù)防月經(jīng)偏頭痛的有效藥物，減輕了經(jīng)前綜合癥，但在口服治療期間，血漿鎂水平?jīng)]有明顯變化[31]。

2.4 然而，一項Meta 分析未能證明靜脈鎂對減輕成人急性偏頭痛患者頭痛癥狀有益處，并且會引起不良反應(yīng)和副作用[32]。

3 總結(jié)

偏頭痛是致殘性疾病，影響到各個年齡階段的人，目前尚無最佳的治療方案。總體來說，鎂離子可能通過NMDA 受體、鈣離子通道、谷氨酸、皮層擴散去極化、5-羥色胺等在介導(dǎo)偏頭痛的發(fā)作，鎂缺乏可能使偏頭痛易感性增加，但偏頭痛患者血液中鎂離子濃度是否降低，近年來國內(nèi)外研究結(jié)論不完全一致。目前尚未見到有關(guān)中高海拔地區(qū)偏頭痛與鎂相關(guān)性研究的報道，由于中高海拔地區(qū)特殊的地理環(huán)境，人們在生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)及文化等方面上存在差異，因此探討中高海拔地區(qū)偏頭痛患者與血鎂之間的相關(guān)性，可為中高海拔地區(qū)偏頭痛發(fā)病機制作進一步的討論。