右美托咪定作為局麻藥佐劑的應(yīng)用研究

樊龍，毛艷，王夢佳，楊瑞，李揚(通訊作者*)

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安；2.陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安)

1 右美托咪定在周圍神經(jīng)阻滯中的應(yīng)用

1.1 臨床效果

在一項隨機實驗中，114 例臂叢阻滯麻醉上肢手術(shù)患者，對照組給予0.375%羅哌卡因20mL，聯(lián)合組給予0.375%羅哌卡因20mL 和100μg 右美托咪定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組感覺和運動神經(jīng)阻滯開始時間明顯短于對照組，聯(lián)合用藥組阻滯時間明顯延長，術(shù)后8、12 和24 h，聯(lián)合組VAS 評分均顯著低于對照組[1]。在一項包括1212 名患者的meta 分析中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定的加入可延長腹橫肌平面阻滯時間，顯著降低了術(shù)后阿片類藥物的消耗，同時不影響術(shù)后低血壓、心動過緩、嗜睡的發(fā)生率[2]。36 名志愿者在超聲引導(dǎo)下行尺神經(jīng)阻滯，分別用3mL0.75%羅哌卡因，3mL0.75%羅哌卡因加20ug 右美托咪定，或3mL0.75%羅哌卡因加全身20ug 右美托咪定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)周圍和全身性右美托咪定分別延長神經(jīng)阻滯時間為60%和10%[3]。目前，大量的實驗研究表明，右美托咪定作為局麻藥佐劑，用于神經(jīng)阻滯中具有很好的臨床應(yīng)用價值。

1.2 作用機制

1.2.1 阻斷激活超極化的陽離子(Ih)電流

在一項大鼠坐骨神經(jīng)阻滯中，使用α1 或α2 腎上腺素受體拮抗劑并未逆轉(zhuǎn)右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用，而Ih 電流增強劑逆轉(zhuǎn)了右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用[4]。由此可見，右美托咪定延長局麻藥鎮(zhèn)痛時間，是通過阻斷Ih 電流，而與α2 腎上腺素受體的激動無關(guān)。阻斷Ih 電流可延長鎮(zhèn)痛時間，而Ih 電流對周圍神經(jīng)恢復(fù)靜息電位具有重要作用。動作電位將導(dǎo)致超極化狀態(tài)，神經(jīng)將很難產(chǎn)生新的動作電位。因此，神經(jīng)對進一步的刺激是無反應(yīng)的。為了產(chǎn)生另一個動作電位，神經(jīng)需要恢復(fù)到靜止電位。這一過程發(fā)生在復(fù)極后期。阻斷Ih 電流將導(dǎo)致神經(jīng)長時間的超極化，這在無髓C 纖維(疼痛)中似乎比在A 纖維(運動)中更為明顯[3]。因此，阻斷Ih 電流對疼痛的影響比對運動反應(yīng)的影響更為顯著[5]。

1.2.2 抑制ATP 敏感性K+(KATP)通道

Takashi Kawano 等[6]通過建立大鼠血管平滑肌模型，發(fā)現(xiàn)右美托咪定通過Kir6.0 亞單位抑制大鼠血管KATP 通道活性。先前的研究表明，某些結(jié)構(gòu)中含有咪唑啉部分的化合物通過直接與Kir6.0 亞基結(jié)合來抑制KATP 通道[7]。右美托咪定在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有咪唑啉環(huán)[8]。這也支持Kir6.0 可能是右美托咪定的主要靶點的觀點。這種抑制作用并非繼發(fā)于細胞內(nèi)代謝狀態(tài)的改變，因為右美托咪定既不影響大鼠血管平滑肌細胞內(nèi)ATP 濃度，也不影響ADP/ATP 比值。右美托咪定通過Kir6.0，抑制ATP 敏感性K+(KATP)通道，引起血管收縮，延緩局麻藥物的吸收，從而延長局麻藥物的作用時間。

1.2.3 抑制p38 MAPK 磷酸化

在一項動物實驗中發(fā)現(xiàn)[9]，右美托咪定能顯著延長手術(shù)切口后左布比卡因的抗痛覺過敏持續(xù)時間。p38MAPK 的磷酸化誘導(dǎo)初級傳入神經(jīng)元的表型轉(zhuǎn)換，并有助于組織損傷后周圍敏化的發(fā)展，而在左布比卡因中添加右美托咪定可以抑制組織炎癥和TNF-α 的產(chǎn)生，抑制p38 MAPK 磷酸化，降低感覺神經(jīng)的敏感性，抑制術(shù)后疼痛。抑制p38 MAPK 磷酸化作為左旋布比卡因中加入右美托咪定的外圍作用機制。

1.3 劑量選擇

周圍神經(jīng)阻滯是一種常見的局部麻醉技術(shù)，具有大量的臨床適應(yīng)證。局麻藥中加入右美托咪定，雖然可以延長局麻藥作用時間，增加鎮(zhèn)痛效果，但是加入過多則會引起一系列不良反應(yīng)，其中最常見的是心動過緩。因此局麻藥中右美托咪定的最佳劑量也成為目前的研究重點與熱點。在一項包含18 個臂叢神經(jīng)阻滯的系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究中[10]，右美托咪定可導(dǎo)致更大的瞬時或可逆不良事件的發(fā)生，即術(shù)中心動過緩。根據(jù)亞組分析，心動過緩的影響似乎是劑量依賴性的，使用劑量大于50μg 的研究有更多的事件發(fā)生；但是，使用劑量小于或等于50μg 的研究沒有發(fā)現(xiàn)這種影響。在另一項前瞻性、雙盲、隨機對照研究中[11]，100 名患者行選擇性肩關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，全麻前應(yīng)用0.5%羅哌卡因22mL 與1、1.5 或2ug/kg的右美托咪定或生理鹽水進行超聲引導(dǎo)下ISB。神經(jīng)周圍注射右旋美托咪定2ug/kg 可作為關(guān)節(jié)鏡下肩關(guān)節(jié)手術(shù)的最佳劑量，因為它能提供足夠的鎮(zhèn)痛時間。然而，這個劑量與低血壓風(fēng)險增加有關(guān)。另一項研究中[12]，所有志愿者均接受了單獨使用22.5mg 羅哌卡因或與50、100 或150ug 右美托咪定混合的尺神經(jīng)阻滯，右美托咪定與羅哌卡因混合可產(chǎn)生感覺阻滯和臨床相關(guān)的劑量依賴性鎮(zhèn)靜作用的劑量依賴性延長。100微克右美托咪定代表了療效和副作用之間的平衡。目前，盡管有大量關(guān)于右美托咪定劑量的研究，但是它的最佳劑量仍尚不明確，有待于進一步研究。

2 右美托咪定在椎管內(nèi)阻滯中的應(yīng)用

2.1 臨床效果

在一項Meta 分析中[13]，右美托咪定作為硬膜外手術(shù)的輔助藥物是安全的，且無神經(jīng)功能損害。一項動物研究也支持這一觀點，即硬膜外注射的右美托咪定對利多卡因誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞死亡具有保護作用，對脊髓沒有明顯的病理影響[14]。在開胸手術(shù)中，硬膜外和靜脈注射右美托咪定均可降低異丙酚誘導(dǎo)和維持全麻的需要量，且術(shù)中血流動力學(xué)無明顯變化，但右美托咪定硬膜外給藥能更好地控制開胸術(shù)后疼痛[15]。在下肢骨科手術(shù)中，與羅哌卡因單用相比，硬膜外羅哌卡因與右美托咪定聯(lián)合應(yīng)用可顯著延長感覺和運動阻滯時間，提高術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量[16]。在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中，硬膜外羅哌卡因聯(lián)合右美托咪定可減輕疼痛感，不存在運動阻滯、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、生產(chǎn)過程延長、惡心嘔吐等并發(fā)癥[17]。大量實驗研究均表明[18-20]，右美托咪定作為局麻藥佐劑可安全用于硬膜外麻醉，能產(chǎn)生良好的輔助鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的作用，且無明顯的不良并發(fā)癥。

2.2 作用機制

硬膜外注射右美托咪定后，由于親脂性，右美托咪定可迅速吸收到腦脊液中，引起全身吸收，提供中樞鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜作用[21]。在硬膜外或靜脈給藥后15 分鐘檢測到的右美托咪定的類似血藥濃度也支持這一推測[15]。另一方面，局部麻醉劑的作用和右美托咪定作用的一個相加或協(xié)同。首先，局部麻醉藥的作用是阻斷鈉通道，而α2 受體激動劑的作用是結(jié)合到突觸前和突觸后脊髓背角神經(jīng)元C 纖維，這是由于在孤立的神經(jīng)元中鉀離子電導(dǎo)的增加，從而加強了局部麻醉傳導(dǎo)阻滯。運動阻滯的延長可能是α2 腎上腺素能激動劑與背角運動神經(jīng)元結(jié)合的結(jié)果。其次，右美托咪定可能引起局部血管收縮，從而減少局部麻醉在神經(jīng)結(jié)構(gòu)周圍的擴散和清除。這種作用是通過對突觸后α2 受體的藥物作用介導(dǎo)的；第三，研究表明，腎上腺素能激動劑對脊髓片釋放的背角傷害性神經(jīng)元和肽有抑制作用[22]。脊髓α2 腎上腺素能激動劑也可以通過激活脊髓膽堿能神經(jīng)元導(dǎo)致乙酰膽堿釋放來誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛[21]。

2.3 劑量選擇

在一項在下腹及下肢手術(shù)研究中發(fā)現(xiàn)，硬膜外注射1μg·kg 右美托咪定可以縮短起效時間和延長感覺阻滯持續(xù)時間，但在運動阻滯時間方面沒有差異[23]。在另一項研究中，使用劑量為1.5μg·kg 的右美托咪定，不僅延長了鎮(zhèn)痛時間，而且在手術(shù)過程中提供了良好的鎮(zhèn)靜水平。同時右美托咪定比可樂定有明顯的優(yōu)勢，因為它能使感覺和運動阻滯更早的發(fā)生和建立[24]。在上腹部手術(shù)中，硬膜外應(yīng)用2μg·kg 的右美托咪定可降低上腹部手術(shù)患者術(shù)中芬太尼用量和異氟醚吸入濃度，同時30%的患者的全身收縮壓降低，10%的患者的心率降低[25]。硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時，低濃度硬膜外羅哌卡因(0.125%)聯(lián)合右美托咪定(0.5ug/kg)可減輕疼痛感，不存在運動阻滯、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、生產(chǎn)過程延長、惡心嘔吐等并發(fā)癥[17]。0.1%羅哌卡因聯(lián)合0.5ug/mL 右美托咪定可以延長局麻藥持續(xù)時間，降低羅哌卡因的中位有效濃度(EC50)，而不會增加副作用。硬膜外羅哌卡因用于分娩鎮(zhèn)痛的EC50 為0.083%，與0.5ug/mL 右美托咪定合用時降至0.062%[26]。既往研究表明，右美托咪定作為局麻藥佐劑，硬膜外常用劑量為1-2 ug/kg。右美托咪定可以降低局麻藥有效濃度，同時隨著劑量的加大，不良反應(yīng)也會變多，因此用量不宜過大，應(yīng)用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時，劑量更應(yīng)減少。

3 右美托咪定在局部浸潤中的應(yīng)用

3.1 臨床效果

隨著多模式鎮(zhèn)痛的提出，局部麻醉下的傷口浸潤被廣泛應(yīng)用于術(shù)后疼痛的優(yōu)化。在腰椎間盤切除術(shù)后，局麻藥中加入右美托咪定用于傷口局部浸潤麻醉，術(shù)后首次搶救鎮(zhèn)痛時間延長，補充鎮(zhèn)痛總消耗量減少，且無明顯副作用[27]。在開放性胃切除術(shù)后，術(shù)后期間疼痛嚴重，可導(dǎo)致嚴重的術(shù)后并發(fā)癥，延長住院時間，并發(fā)展為慢性疼痛，而右美托咪定應(yīng)用于切口局部浸潤麻醉，不僅能提高羅哌卡因的鎮(zhèn)痛效果，減少舒芬太尼的用量，且對創(chuàng)面愈合沒有影響[28]。在另一項研究中，右美托咪定的應(yīng)用，減少了術(shù)后阿片類藥物用量，延遲了首次搶救鎮(zhèn)痛，減輕了術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)[29]。使用局部麻醉劑進行傷口浸潤，應(yīng)用簡便、不良反應(yīng)少，同時提供有效的疼痛控制，已成為一種很有前途的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法。

3.2 作用機制

a2 激動劑在腦、脊髓和周圍組織等許多部位發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[30]。這些激動劑如何作用于周圍神經(jīng)仍然是一個爭論的問題，但一些理論已經(jīng)被推薦。首先，這可能是由于直接抑制初級傳入纖維的脈沖放電而對周圍神經(jīng)產(chǎn)生的局部麻醉作用[31]。其次，可能是由于a2 激動劑對突觸后腎上腺素能受體的作用引起局部血管收縮，從而延遲局部麻醉劑的吸收，延長局部麻醉劑的療效[32]。Akimoto 等人[34]最近報道，右美托咪定改善了利多卡因的組織分布和麻醉作用，這種作用可能與右美托咪定引起的血管收縮有關(guān)。第三，術(shù)后手術(shù)部位疼痛主要是由炎癥及其介質(zhì)引起的，a2 受體激動劑右美托咪定通過抑制交感神經(jīng)從而抑制促炎細胞因子的釋放，局部右美托咪定比全身右美托咪定有更持久的抗炎作用[30]。而在其他研究中[34,29]，也同樣發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以降低術(shù)后炎性指標。

3.3 劑量選擇

關(guān)于右美托咪定應(yīng)用于局部浸潤麻醉的研究尚不多見，目前還未報道關(guān)于右美托咪定的最佳應(yīng)用劑量。而在既往研究中[27-30]，右美托咪定的應(yīng)用范圍為0.5-2ug/kg，均能起到延長局麻藥鎮(zhèn)痛時間的效果，且未發(fā)現(xiàn)有明顯的副作用。關(guān)于右美托咪定作為局麻藥佐劑用于局部浸潤麻醉時的劑量選擇，還需要進一步的研究。

4 結(jié)語

右美托咪定作為局麻藥佐劑，可以延長局麻藥的作用時間，以獲得更好的鎮(zhèn)痛效果。但其在局麻藥中的應(yīng)用尚需要廣泛的臨床實驗來提供確切的指導(dǎo)，其發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機制需要更多的實驗來研究，右美托咪定的使用劑量也需要進一步的實驗觀察，使其鎮(zhèn)痛作用能夠得到更好的發(fā)揮，為患者提供多種鎮(zhèn)痛模式的選擇，可以更好地將其應(yīng)用于臨床工作。