富血小板血漿治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床應(yīng)用價(jià)值認(rèn)識(shí)

張政，蒙興文，趙德軍，鄭武燕

(成都風(fēng)濕醫(yī)院，四川 成都)

0 引言

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA) 以自體免疫反應(yīng)表現(xiàn)多見，常引起以滑膜炎為基礎(chǔ)的關(guān)節(jié)的強(qiáng)直、畸形和功能嚴(yán)重受損等，甚者造成關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙、殘疾等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。RA 的病因尚不明確，一般認(rèn)為是病毒、支原體、細(xì)菌等感染后引起的自體免疫反應(yīng)所致。臨床診療以多種治療方式聯(lián)合應(yīng)用的綜合治療為主，除常規(guī)的西藥治療外，外科針刀鏡、PRP、中醫(yī)湯藥、針灸、藏醫(yī)藥浴、心理治療等都可聯(lián)合應(yīng)用治療RA[2-4]。其中，PRP 是含有高濃度血小板的血漿，含豐富的生長因子，有助于人骨組織再生和軟骨的修復(fù)，加快愈合過程，恢復(fù)關(guān)節(jié)活動(dòng)功能[5]。已有臨床研究發(fā)現(xiàn)，PRP 不僅可有效改善RA 患者晨僵、關(guān)節(jié)腫痛等臨床癥狀，還能夠降低RF、ESR、C 反應(yīng)蛋白等生化指標(biāo)。本文將探討PRP 治療RA 的應(yīng)用價(jià)值。

1 RA 的治療現(xiàn)狀

根據(jù)2015 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療指南[6]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)《風(fēng)濕病學(xué)診斷和治療指南》[7]，患者一旦確診，應(yīng)盡早開始使用抗風(fēng)濕藥物，推薦首選甲氨蝶呤，存在禁忌癥時(shí)，可考慮使用來氟米特或柳氮磺吡啶等。若傳統(tǒng)藥物治療累及用量逐漸增加，則應(yīng)考慮多種治療方式的綜合治療，包括外科手術(shù)、生物制劑、中醫(yī)藥、針灸治療等[8,9]。

隨著臨床和實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的不斷發(fā)展，針對風(fēng)濕類疾病的治療也不斷更新。其中，生物制劑的靶向治療、傳統(tǒng)中醫(yī)藥、針灸治療、藏醫(yī)等。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于“痹癥”，是風(fēng)、寒、濕邪入侵身體，正氣不足，從而引起關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，甚至畸形等，臨床根據(jù)辨證論治選擇合適的中藥組方。臨床醫(yī)生利用頑痹形羸飲針對性治療痰瘀痹阻型RA，治療后發(fā)現(xiàn)晨僵時(shí)間、VAS 評(píng)分、HAQ 指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)較治療前均有改善，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較好[10]。中醫(yī)微創(chuàng)針刀鏡是在中醫(yī)理論為指導(dǎo)的微創(chuàng)診療技術(shù)，研究人員利用針刀鏡聯(lián)合常規(guī)西藥治療早期RA，結(jié)果顯示針刀鏡治療組總有效率為87.00%，常規(guī)藥物治療組總有效率為44.00%，MRI 檢查比較發(fā)現(xiàn)針刀鏡治療組較常規(guī)治療組明顯好轉(zhuǎn)[3]。中藥熏蒸通過溫?zé)嶂兴?，使其產(chǎn)生蒸汽，用來促進(jìn)血液循環(huán)，改善肌肉、神經(jīng)等的功能，臨床采用中藥熏蒸聯(lián)合針灸治療方法治療RA，結(jié)果顯示采用中藥熏蒸聯(lián)合針灸治療的實(shí)驗(yàn)組在治療有效率高于傳統(tǒng)治療組，證實(shí)傳統(tǒng)中藥熏蒸聯(lián)合運(yùn)用針灸的治療方式可改善患者的臨床癥狀[11]。

除傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療之外，藏醫(yī)、蒙醫(yī)等也常用于治療RA，其中藏醫(yī)常運(yùn)用藥浴治療RA，主要以樹類藥物烈香杜鵑、檉柳、刺柏葉及敦布(濕生草)類藥物以麻黃、坎巴為主，藏醫(yī)組方體現(xiàn)了祛痰化濕，清熱解毒，活血化瘀，益腎壯腰的特點(diǎn)[12]。臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用藏醫(yī)藥浴治療的總有效率94.59%，患者的關(guān)節(jié)晨僵、疼痛、功能障礙、腫脹等癥狀的改善時(shí)間明顯縮短，可較快改善患者的臨床癥狀[13]。

臭氧化自回輸、外科手術(shù)都是RA 的治療手段。臭氧化自血回輸聯(lián)合針灸療法治療RA，可以發(fā)揮臭氧的抗炎作用，結(jié)合溫針灸的溫經(jīng)通絡(luò)止痛之功，共同達(dá)到緩解RA 患者炎性反應(yīng)，有效緩解患者疼痛癥狀，還具有成本較低，療效顯著，便于操作等優(yōu)點(diǎn)[14]。外科療法是治療RA 晚期患者的重要方法，臨床醫(yī)生運(yùn)用外科手術(shù)治療RA 合并關(guān)節(jié)畸形患者，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)患者關(guān)節(jié)畸形外觀得到糾正，逐漸恢復(fù)正常步態(tài)，馬里蘭足部評(píng)分(MFS 評(píng)分)、VAS 評(píng)分明顯改善，證實(shí)外科手術(shù)治療可有效緩解RA 患者的關(guān)節(jié)畸形及疼痛等臨床癥狀[14]。

另外，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，生物制劑已逐漸應(yīng)用于風(fēng)濕類疾病的臨床治療，其中托珠單抗是最常見用于風(fēng)濕類疾病的生物制劑。臨床醫(yī)生運(yùn)用托珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合運(yùn)用治療組的關(guān)節(jié)活動(dòng)、臨床癥狀、疼痛評(píng)分均優(yōu)于傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物治療組[9]。以上報(bào)道均指出，RA 的臨床治療不僅限于傳統(tǒng)藥物治療，而是多種治療方式聯(lián)合運(yùn)用的綜合治療。

2 PRP 治療

2.1 PRP 的應(yīng)用范圍

富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)是一種血小板高于循環(huán)水平的自體血液產(chǎn)物，活化后可釋放多種生長因子，能夠通過調(diào)節(jié)滑膜細(xì)胞的增殖和分化以及抑制分解代謝途徑來減少關(guān)節(jié)炎癥。PRP 治療廣泛運(yùn)用于多種疾病的治療與預(yù)防，例如：婦科類疾病、皮膚科疾病、兒科急重癥，尤其在骨關(guān)節(jié)炎和滑膜炎、上髁炎、骨骼肌損傷、肌腱病等肌肉骨骼疾病中表現(xiàn)出良好的療效[9]。臨床發(fā)現(xiàn)經(jīng)PRP 治療干預(yù)后薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜厚度顯著增加，胚胎著床率和臨床妊娠率顯著增高，可改善妊娠結(jié)局[17]。經(jīng)PRP 治療的手部皮膚缺損患者，創(chuàng)口愈合良好，未發(fā)現(xiàn)創(chuàng)口感染、皮下組織外露等并發(fā)癥，對小面積肌腱外露創(chuàng)面破損的患者可作為非手術(shù)方案的治療選擇[18]。臨床發(fā)現(xiàn)口服對乙酰氨基酚與輸注PRP促進(jìn)早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管閉合的療效相似，當(dāng)癥狀性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉早產(chǎn)兒存在對乙酰氨基酚禁忌證或藥物干預(yù)失敗時(shí)，輸注PRP 可作為備選或營救治療措施之一[19]。

臨床證實(shí)，PRP 治療可顯著改善骨關(guān)節(jié)炎和滑膜炎、上髁炎、骨骼肌損傷、肌腱病患者的臨床癥狀。近年來，PRP 在膝關(guān)節(jié)疾病康復(fù)和膝關(guān)節(jié)手術(shù)中運(yùn)用廣泛[20]。PRP 通過抑制滑膜炎的發(fā)展和患關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的損失，對出血性關(guān)節(jié)炎有較好的治療作用，在出血性關(guān)節(jié)炎早期尤為明顯，利用PRP治療出血性關(guān)節(jié)炎后，發(fā)現(xiàn)組織顏色、關(guān)節(jié)積液、滑膜炎癥、骨髓水腫等病理改變有所緩解，說明PRP 可緩解出血性關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀[21]。顧文奇等人運(yùn)用PRP 聯(lián)合踝關(guān)節(jié)牽開成形治療創(chuàng)傷性踝關(guān)節(jié)炎，治療后發(fā)現(xiàn)VAS 評(píng)分、踝關(guān)節(jié)活動(dòng)度、跖屈活動(dòng)度均有不同程度的改善，有效緩解癥狀，改善功能，延緩病程進(jìn)展，是有效的保踝治療技術(shù)[22]。

臨床常采取多種治療方式聯(lián)合運(yùn)用的治療策略，例如：負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)聯(lián)合PRP 對修復(fù)慢性難愈性創(chuàng)面患者的治療、PRP 聯(lián)合空心釘內(nèi)固定手術(shù)治療股骨頸骨折等，發(fā)現(xiàn)PRP 聯(lián)合運(yùn)用治療后，患者住院時(shí)間、創(chuàng)面愈合時(shí)間以及二期手術(shù)準(zhǔn)備時(shí)間均有所縮短，WBC、CRP 和ESR 水平、VAS 評(píng)分低于單獨(dú)使用負(fù)壓創(chuàng)面治療組，證實(shí)在慢性難愈性創(chuàng)面中聯(lián)合運(yùn)用PRP 可有效改善患者臨床癥狀，值得臨床借鑒[22]。PRP 聯(lián)合空心釘內(nèi)固定手術(shù)治療股骨頸骨折，對比單獨(dú)使用空心釘內(nèi)固定手術(shù)和PRP 聯(lián)合空心釘內(nèi)固定手術(shù)治療后，骨折愈合以及股骨頭壞死情況，及術(shù)前與術(shù)后1、3、6、12 個(gè)月的Harris 功能評(píng)分，結(jié)果顯示PRP 聯(lián)合治療方式的骨折愈合率92.50%，股骨頭壞死率5.00%，術(shù)后1、3、6、12 個(gè)月的Harris 功能評(píng)分均優(yōu)于單獨(dú)使用手術(shù)治療組，證實(shí)PRP 有助于股骨頸骨折的愈合，促進(jìn)關(guān)節(jié)功能恢復(fù)等[24]。PRP 聯(lián)合脛骨高位截骨術(shù)療膝骨關(guān)節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合運(yùn)用PRP 治療手段后，Lysholm 評(píng)分、HSS 評(píng)分、MPTA 和ROM 顯著高于術(shù)前、實(shí)驗(yàn)室檢查IL-6 及TNF-α 顯著低于術(shù)前、PDGF，EGF 和VEGF顯著高于術(shù)前，因此PRP 聯(lián)合運(yùn)用的治療方式可縮短康復(fù)時(shí)間，改善膝關(guān)節(jié)功能，可以運(yùn)用于膝骨關(guān)節(jié)炎治療[24]。

值得注意的是，RA 的臨床表現(xiàn)以慢性對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，引起以滑膜炎為基礎(chǔ)的關(guān)節(jié)的強(qiáng)直、畸形和功能受損等，治療以抗炎止痛為主，多借鑒骨關(guān)節(jié)炎、滑膜炎的治療方法。針對使用藥物治療不敏感或效果不佳的RA 患者，運(yùn)用PRP 治療可有效緩解RA 患者的疼痛、炎癥等癥狀，VAS評(píng)分也有所降低，證實(shí)臨床若出現(xiàn)一種或多種治療方案無效的RA 患者，PRP 是安全有效的治療方法[2]。綜上所述，PRP已廣泛用于臨床，尤其針對RA、骨關(guān)節(jié)炎和滑膜炎等治療效果顯著。

3 PRP 的作用機(jī)制

PRP 含有大量的生長因子和豐富的纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，可作為RA、骨關(guān)節(jié)炎、軟骨修復(fù)治療等，其可能的作用機(jī)制是其富含多種生長因子能促進(jìn)成骨細(xì)胞有絲分裂，并且誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞前體分化為成骨細(xì)胞。屈一鳴等人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PRP 能夠促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎模型兔受損軟骨的修復(fù)，實(shí)驗(yàn)研究利用HE 染色、TUNEL 染色、免疫組化法檢測、Western blot 法檢測、ELISA 檢測等方法檢測PRP 干預(yù)兔骨關(guān)節(jié)炎模型后，Pelletier 評(píng)分，Mankin 評(píng)分，軟骨細(xì)胞凋亡率，NLRP3、ASC、caspase-1 和IL-1β 蛋白陽性表達(dá)率，以及caspase-3 和Bax蛋白水平均有所降低。細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，PRP 干預(yù)后NLRP3及IL-1β 表達(dá)顯著降低。進(jìn)而，研究人員認(rèn)為PRP 能夠促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎模型兔受損軟骨的修復(fù)，其機(jī)制可能與抑制NLRP3/IL-1β 通路并減少軟骨細(xì)胞凋亡有關(guān)[27]。臨床前期數(shù)據(jù)顯示PRP 能減輕RA 關(guān)節(jié)炎癥，減少體液及細(xì)胞免疫反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PRP 處理CIA 小鼠能夠下調(diào)炎癥組織中的IL-6，IL-8，IL-17A，IL-1β，TNF-α，RANKL 和IFN-γ 的表達(dá)，外周全血中的VEGF，PDGF，IGF-1 和TGF-β 表達(dá)增加。同時(shí)，PRP處理后的CIA 小鼠血清中抗膠原蛋白的濃度水平降低，LPS誘導(dǎo)的IL-1β，TNF-α 和IL-6 的生成受到抑制，進(jìn)而研究人員認(rèn)為PRP 可減少軟骨破壞和骨損傷以及修復(fù)關(guān)節(jié)組織等方面能提供有益效果，PRP 可通過滑膜成纖維細(xì)胞及調(diào)節(jié)PI3K/AKT 信號(hào)通路等抑制炎癥，為PRP 在RA 治療中的應(yīng)用提供基礎(chǔ)理論依據(jù)[28]。以上研究證實(shí)，PRP 可通過影響細(xì)胞因子或信號(hào)通路，發(fā)揮軟骨修復(fù)、抗炎等作用。

4 小結(jié)

綜上所述，臨床RA 的治療方案已不僅局限于傳統(tǒng)的藥物抗炎治療，而是多種治療方法聯(lián)合運(yùn)用的綜合治療。PRP作為一種新興的治療技術(shù)，已廣泛用于骨與肌腱組織的炎性疾病，可顯著改善RA、骨關(guān)節(jié)炎、滑膜炎等患者的疼痛癥狀、提高關(guān)節(jié)活動(dòng)度等，值得臨床推廣。