造血干細(xì)胞移植治療常見(jiàn)血液病的研究進(jìn)展

王旖婷，莫武寧

(1.桂平市人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，廣西 桂平；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科，廣西 南寧)

1 地中海貧血(TM)

1.1 TM 及其非移植治療方案概述

地中海貧血又稱海洋性貧血，是一種常見(jiàn)的常染色體陰性單基因遺傳病。由于珠蛋白生成障礙導(dǎo)致的溶血性貧血疾病，遺傳基因的缺陷，使得一種或一種以上珠蛋白鏈合成缺失或不足，從而導(dǎo)致的貧血或病理狀態(tài)[7]。到目前為止，全世界有8 千多萬(wàn)人患有地中海貧血 (以下簡(jiǎn)稱地貧)，每年有6 萬(wàn)多名兒童在出生時(shí)就患有這種疾病[8]。上個(gè)世紀(jì)初期[9-10]，地貧患者因?yàn)槿狈τ行е委煼椒?，通常?2 周歲以前就已經(jīng)死亡，輸血治療和定期除鐵治療自上個(gè)世紀(jì)80 年代年開(kāi)始漸漸廣泛應(yīng)用于臨床，提高了患者的生存質(zhì)量及延長(zhǎng)了生命周期，但該治療方法需要消耗大量的社會(huì)資源，同時(shí)給患者帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且長(zhǎng)期輸血容易使鐵沉積造成體內(nèi)臟器損傷，亦會(huì)增加如CMV、HIV、HBV 等的感染風(fēng)險(xiǎn)。除上述治療方法外，使用藥物誘導(dǎo)珠蛋白鏈增加HbF 的表達(dá)，可減輕患者貧血癥狀，減少輸血需求，但藥物誘導(dǎo)基因表達(dá)，同樣會(huì)產(chǎn)生許多副作用，還會(huì)損害內(nèi)臟器官。中醫(yī)中藥治療地貧取得了顯著的療效。我國(guó)中醫(yī)學(xué)者以“腎生髓，髓生血”的治療理念為基礎(chǔ)，提出了補(bǔ)腎養(yǎng)肝、補(bǔ)精生血、健脾益氣、祛邪祛黃的治療原則[11]。中國(guó)人民解放軍 303 醫(yī)院采用復(fù)方中藥“益髓生血顆?！敝委煢?地貧，有效率分別為78.9%和89.45%，大部分患者癥狀明顯減輕[12]。同時(shí)中藥來(lái)源豐富，副作用少，為中西醫(yī)聯(lián)合治療地貧奠定了基礎(chǔ)?；蛑委熓切屡d的能根治地貧的方法，但由于該療法仍處于試驗(yàn)的早期階段，還需要更多時(shí)間和病例來(lái)驗(yàn)證其長(zhǎng)期療效和安全性，目前，對(duì)00 使用基因療法，效果并不明顯[13]。

1.2 造血干細(xì)胞移植治療TM

近年來(lái)隨著HSCT 技術(shù)的不斷進(jìn)步，運(yùn)用HSCT 治療地貧取得了較好的效果，除HSCT 外，目前沒(méi)有其他方法能徹底治愈地貧。

1.3 HSCT 治療TM 的適應(yīng)癥

HSCT 主要適用于輸血依賴型地貧，治療目的是讓患者過(guò)上正常的生活，不再依賴輸血。

1.4 移植方式的選擇

自體HSCT 治療地貧無(wú)效。目前，治療重型β 地中海貧血最成功的方法是異基因造血干細(xì)胞移植 (allo-HSCT)[14-16]，可顯著改善HSCT 患者的貧血癥狀，同時(shí)，輸血治療使患者體內(nèi)鐵沉積造成體內(nèi)臟器損傷的風(fēng)險(xiǎn)也能得到避免，也減輕了除鐵治療給患者帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)壓力。Yamanaka 等[17]最早在2006 年報(bào)道利用病毒載體將4 個(gè)轉(zhuǎn)錄因子 (Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc) 轉(zhuǎn)入已經(jīng)分化的體細(xì)胞中，經(jīng)去分化后成功收獲一種多能干細(xì)胞，并稱之為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞移植多應(yīng)用于重型β 地貧的治療，患者突變基因會(huì)在去分化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化為造血干細(xì)胞過(guò)程中借助基因編輯技術(shù)進(jìn)行修正，得到正常的造血干細(xì)胞后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進(jìn)行治療[18-19]。不同類型的干細(xì)胞移植增加了治療的可選擇性。因此，根據(jù)患者情況選擇合適的移植類型，減少移植并發(fā)癥，提高HSCT 治療地貧的療效。

2 白血病

2.1 白血病及其非移植治療方案概述

白血病是造血系統(tǒng)的一種惡性腫瘤疾病。一系列造血細(xì)胞，主要是髓系的前體細(xì)胞，未成熟或增殖失控，并呈現(xiàn)惡性克隆增殖和積累在骨髓和其他造血組織，侵犯肝、脾和淋巴結(jié)，最終侵犯和破壞全身組織器官，抑制正常造血功能[20]。臨床表現(xiàn)為感染、貧血、出血及組織器官浸潤(rùn)癥狀。目前白血病的非移植治療方法主要有化學(xué)治療和靶向治療等?；熆梢跃徑獍籽“Y狀、延長(zhǎng)患者生存期，但單一藥物化療有其局限性：(1)在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損傷正常細(xì)胞；(2)化療藥物有效劑量大，毒副作用明顯；(3)隨著化療次數(shù)增加，白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物易產(chǎn)生耐藥性。隨著免疫學(xué)、細(xì)胞/分子遺傳學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展，白血病靶向治療研究迅速發(fā)展，針對(duì)白血病干細(xì)胞(LSC)的治療靶點(diǎn)越來(lái)越多。從理論上來(lái)說(shuō)，徹底清除LSC，能徹底治愈白血病，但針對(duì)LSC 的靶向治療藥物的長(zhǎng)期療效仍不明確，需要通過(guò)臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證[21]。

2.2 造血干細(xì)胞移植治療白血病

HSCT 治療白血病的適應(yīng)癥：低危和部分中危白血病可通過(guò)自體造血干細(xì)胞移植治療達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)病生存。近年來(lái)，隨著移植技術(shù)的進(jìn)步，白血病預(yù)后的逐步改善以及高分辨基因配型技術(shù)的發(fā)展，部份中危及高危白血病的主要治療手段是allo-HSCT，allo-HSCT 技術(shù)在我國(guó)得到了顯著發(fā)展[22-25]。

2.3 移植方式的選擇

白血病是血液系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性疾病。國(guó)際骨髓移植登記處(IBMTR) 的統(tǒng)計(jì)資料顯示[26]，自體HSCT 治療白血病的復(fù)發(fā)率顯著高于allo-HSCT。與單純化療相比，allo-HSCT 能顯著提高患者的總體生存率和無(wú)病生存率，徹底治愈白血病，其機(jī)制如下：(1)大劑量預(yù)處理細(xì)胞毒作用，能殺傷體內(nèi)白血病細(xì)胞，減少腫瘤負(fù)荷；(2)移植后，由于移植物抗白血病(Graft Versus Leukemia，GVL)效應(yīng)的建立，進(jìn)一步清除殘留的癌細(xì)胞，減少疾病復(fù)發(fā)[27]。allo-HSCT 根據(jù)供受者間有無(wú)親緣關(guān)系分為非親緣相關(guān)allo-HSCT 和親緣相關(guān)allo-HSCT。親緣相關(guān)allo-HSCT 根據(jù)供受者間HLA 的相合程度分為親緣全相合allo-HSCT 和單倍體造血干細(xì)胞移植。親緣全相合供者通常作為首選，由于我國(guó)的計(jì)劃生育政策，親緣全相合供者越來(lái)越難尋得。單倍體HSCT 由于非相關(guān)供體諸多的不確定因素而成為一種新的移植方法。單倍體HSCT 有以下優(yōu)勢(shì)：(1)父母子女間HLA 單倍體匹配的概率為100%，兄弟姐妹間HLA 單倍體匹配的概率為50%；(2)親屬間干細(xì)胞供體依從性較高，意愿強(qiáng)；(3)供受體間不受種族和地區(qū)的限制。根據(jù)國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[28]，親緣單倍體allo-HSCT 的總體療效與親緣全相合allo-HSCT 相似。周金旭[29]對(duì)骨髓聯(lián)合外周血單倍體相合造血干細(xì)胞移植治療白血病的效果進(jìn)行研究，結(jié)果顯示聯(lián)合治療方案的效果優(yōu)于單純骨髓單倍體相合造血干細(xì)胞移植治療。當(dāng)無(wú)合適親緣供者時(shí)，非親緣allo-HSCT 成為治療白血病的主要手段。由于非親緣allo-HSCT發(fā)生GVHD 及植入失敗的可能更大，嚴(yán)重感染的發(fā)生率更高，因此提高GVHD 的防治水平，進(jìn)一步降低移植相關(guān)并發(fā)癥，是提高allo-HSCT 治療白血病的重要途徑。

3 再生障礙性貧血(AA)

3.1 AA 及其非移植治療方案概述

AA 是一種骨髓造血功能衰竭癥，有多種病因和發(fā)病機(jī)制，以骨髓有核細(xì)胞增生低下、全血細(xì)胞減少和貧血、貧血引起的出血和感染為其主要臨床表現(xiàn)[30]。AA 的非移植治療方法主要包括支持治療和免疫抑制治療(IST)。支持治療包括：對(duì)患者進(jìn)行反向隔離；給需要輸血的患者輸成分血；使用抗生素預(yù)防細(xì)菌和真菌感染；保護(hù)心、肝、腎等重要臟器功能；使用粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行短期治療等。支持治療的目的是預(yù)防和治療血細(xì)胞減少，減少并發(fā)癥的發(fā)生；IST 屬于病因治療，目的是補(bǔ)充減少和替換受損的干細(xì)胞，避免進(jìn)一步受到損害，同時(shí)使剩余的正常和受損的造血干細(xì)胞恢復(fù)造血功能[31]。IST 除適用于依賴輸血的非重型再障外，還適合年齡在40歲以上的SAA 和極重型再障(very severe aplastic anemia，VSAA)患者或40 歲以下但無(wú)人類白細(xì)胞抗原(HLA)相合、無(wú)同胞兄弟姐妹的SAA 或VSAA 患者。但該方法存在治療無(wú)效、復(fù)發(fā)及繼發(fā)克隆性疾病如MDS、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、AML 等問(wèn)題。

3.2 HSCT 治療AA

3.2.1 適應(yīng)癥

迄今為止，可徹底治愈AA 的唯一方法是HSCT，患者的長(zhǎng)期生存率高，達(dá)70%～90%，治療反應(yīng)穩(wěn)定，可以快速恢復(fù)造血，對(duì)于完全緩解的患者，不需要再繼續(xù)進(jìn)行治療，生存質(zhì)量高，很少患者會(huì)發(fā)生骨髓增生異常綜合征和急性髓性白血病等克隆性演變[32]。HSCT 治療AA 的適應(yīng)證包括：1、40 歲以下且有HLA 相合同胞供者的SAA、VSAA；2、依賴成分輸血的NSAA。

3.2.2 移植供體的選擇

對(duì)于年齡＜40 歲且臟器功能良好的AA 患者首選HLA全相合同胞造血干細(xì)胞移植(MSD-HSCT)。MSD-HSCT 的優(yōu)點(diǎn)在于：干細(xì)胞植入率高，患者并發(fā)癥少、存活率高和移植相關(guān)死亡率低等。具有HLA 全相合同胞供者的年輕患者，約90%經(jīng)HSCT 治療后，重型AA 可獲治愈。然而，隨著我國(guó)獨(dú)生子女的家庭增多，目前只有約30%的患者能找到HLA 相合同胞供者。因此，HLA 全相合的無(wú)關(guān)供者(MUD)移植可作為無(wú)HLA 相合的同胞供者且IST 治療無(wú)效患者的后續(xù)治療選擇。隨著移植技術(shù)的提高，MUD-HSCT 的療效明顯提高，目前已經(jīng)取得和MSD-HSCT 類似的效果。戚永磊[33]等研究顯示BM 與PBSC 聯(lián)合移植具有GF 發(fā)生率低、中性粒細(xì)胞植入快、GVHD 發(fā)生率低、無(wú)病生存率高等優(yōu)勢(shì)。我國(guó)由于政策的限制，對(duì)于無(wú)關(guān)供者僅允許采集PBSC 進(jìn)行移植，在一定程度上制約了AA 的移植療效。而Haplo-HSCT 只要求供受者間一條HLA 染色體相同，作為SAA 移植治療的有效替代手段，越來(lái)越受到重視。近年來(lái)Haplo-HSCT 治療AA 的療效明顯提高，國(guó)內(nèi)外移植中心研究發(fā)現(xiàn)，Haplo-HSCT 治療AA的療效與MUD- HSCT 和MSD-HSCT 相近[34-35]。研究表明，造血干細(xì)胞與非造血干細(xì)胞共輸注治療SAA 具有協(xié)同作用，除了能加快造血干細(xì)胞的植入和加快造血的恢復(fù)外，還能有效預(yù)防急慢性GVHD 的發(fā)生[36]。

4 骨髓增生異常綜合征(MDS)

4.1 MDS 及其非移植治療方案概述

MDS 已被世衛(wèi)組織 (WHO) 納入惡性血液腫瘤范疇，起源于骨髓造血干細(xì)胞，具有惡性克隆性，外周血細(xì)胞不同程度的減少，骨髓造血細(xì)胞成熟障礙，同時(shí)有明顯的形態(tài)異常，容易發(fā)展為急性髓細(xì)胞白血病(AML)[37-41]。MDS 高發(fā)于老年人群，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)逐漸增高，診斷時(shí)中位年齡約70 歲。根據(jù)國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)，把MDS 分為4 個(gè)等級(jí)：低危、中危1、中危2 和高危。MDS 具有高度異質(zhì)性，疾病危險(xiǎn)度分層決定了其治療方案的選擇。MDS 患者的非移植治療方案包括非高強(qiáng)度治療和高強(qiáng)度治療。非高強(qiáng)度治療主要包括刺激造血、成分輸血、祛鐵治療、抗感染、免疫調(diào)節(jié)及免疫抑制治療等；高強(qiáng)度治療主要包括藥物、化療等。

4.2 造血干細(xì)胞移植治療MDS

4.2.1 HSCT 治療MDS 的適應(yīng)癥

HSCT 是迄今為止唯一能夠治愈MDS 的方法，但移植相關(guān)死亡率高，并不適合大部分 MDS 患者[42]。HSCT 治療MDS的適應(yīng)癥包括[43]：病情不穩(wěn)定的低危、中危組或病情穩(wěn)定的中危組，年齡小于等于55 歲或身體狀況良好(ECOG0，1，2)者；中危與高危組患者，年齡小于等于55 歲或身體狀況良好者。非清髓allo-HSCT 或減低劑量預(yù)處理(reduced intensity conditioning，RIC)的allo-HSCT 對(duì)年齡大于55 歲、身體狀況良好的患者是可行的。

4.2.2 移植供體的選擇

De Witte 等[44]比較了接受自體造血干細(xì)胞移植和allo-HSCT 患者的生存差異，發(fā)現(xiàn)allo-HSCT 組的4 年無(wú)病生存率和復(fù)發(fā)率明顯優(yōu)于自體造血干細(xì)胞移植組。由于MDS 好發(fā)于老年人群，大部份患者要么沒(méi)有同胞兄妹，要么是年老體弱的同胞兄妹，大大限制了移植物的來(lái)源。EBMT[45]的分析表明，臍帶血可作為MDS 患者的移植來(lái)源，但與其他類型供者相比，以臍帶血作為干細(xì)胞來(lái)源的高風(fēng)險(xiǎn)MDS 患者的無(wú)病生存率明顯較低。Wang 等[46]研究表明，單倍體移植治療MDS與同胞全相合移植療效相近。Khoan 等[47]研究表明，單倍體移植治療MDS 與非血緣相合移植療效相近。近年來(lái)，臍帶血移植和單倍體相合移植治療MDS 的療效有了顯著提高，然而，HLA 同胞相合供者仍然是MDS 患者的首要選擇，其次是非血緣相合供者。盡管allo-HSCT 是根治MDS 最好的辦法，然而實(shí)際上接受allo-HSCT 的MDS 患者長(zhǎng)期無(wú)病生存率僅有30%～40%，而移植相關(guān)死亡率與之大體相同甚至更高，幸存者仍需長(zhǎng)期面臨cGVHD 的風(fēng)險(xiǎn)[48-49]。

5 非霍奇金淋巴瘤(NHL)

5.1 NHL 及其非移植治療方案概述

NHL 是一組原發(fā)于淋巴結(jié)和(或)淋巴組織的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，它具有不同的組織學(xué)特點(diǎn)和起病部位，約占所有惡性淋巴瘤的90%。主要臨床表現(xiàn)是無(wú)痛性淋巴結(jié)病，可侵犯包括淋巴結(jié)在內(nèi)的全身多種組織和器官[50]。目前，聯(lián)合化療和化療聯(lián)合靶向藥物治療是NHL 主要的非移植治療方案。NHL 的傳統(tǒng)化療方案是CHOP，即環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松。對(duì)于淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、經(jīng)典型套細(xì)胞性淋巴瘤、轉(zhuǎn)化型淋巴瘤、非 ALK+的外周 T 細(xì)胞淋巴瘤、“doublehit”淋巴瘤等侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快的NHL，CHOP 方案的效果并不理想[51]。

5.2 HSCT 治療NHL

5.2.1 適應(yīng)癥

Auto-HSCT 適用于對(duì)化療敏感復(fù)發(fā)NHL 患者；allo-HSCT 適用于前期大劑量化療療效不佳的年輕患者或auto-HSCT 挽救治療失敗的患者。

5.2.2 移植供體的選擇

Auto-HSCT 在NHL 的治療中有一定的療效，患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)可得到提高，但與常規(guī)化療相比，auto-HSCT 并不能延長(zhǎng)NHL 患者的總生存時(shí)間(OS)，且對(duì)于復(fù)發(fā)難治性NHL，效果并不理想。復(fù)發(fā)是auto-HSCT 后NHL 患者最常見(jiàn)的死因。allo-HSCT 提供了移植物抗淋巴瘤(GVL)效應(yīng)，可清除殘存病灶，降低移植后復(fù)發(fā)率；但allo-HSCT 清髓性(MA)預(yù)處理的毒性大，增加了非復(fù)發(fā)死亡(NRM)的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和新藥的應(yīng)用，減低劑量預(yù)處理(RIC)/非清髓性(NMA)預(yù)處理方案被越來(lái)越多地用于NHL 的臨床研究。RIC/NMA allo-HSCT 通過(guò)GVL 效應(yīng)降低了移植后的復(fù)發(fā)率，同時(shí)也避免了MA allo-HSCT 高的NRM風(fēng)險(xiǎn)[52]。盡管如此，移植后復(fù)發(fā)及NRM 仍很高，如何降低auto-HSCT 的復(fù)發(fā)率和allo-HSCT 的移植相關(guān)死亡率仍是未來(lái)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

綜上所述，HSCT 是根治惡性血液病及部分非惡性疾病的有效方法之一，被愈來(lái)愈廣泛的應(yīng)用于臨床治療中。臨床醫(yī)生需根據(jù)患者的自身?xiàng)l件和實(shí)際情況，合理地選擇合適的移植類型，以最大程度減少移植并發(fā)癥的發(fā)生和降低移植風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的預(yù)后。盡管HSCT 技術(shù)日趨成熟，療效顯著提高，但移植后復(fù)發(fā)，感染，急、慢性GVHD 及第二腫瘤等仍是影響HSCT 后患者長(zhǎng)期生存的重要問(wèn)題。因此，如何解決以上問(wèn)題，進(jìn)一步提高移植療效，是今后臨床研究的重要課題。