非酒精性脂肪肝與2 型糖尿病研究進(jìn)展

李娜，趙成玉

(1.青海大學(xué)，青海 西寧；2. 青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧)

0 引言

隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，加之平日缺乏運(yùn)動(dòng)，這種生活方式的改變即可造成機(jī)體血壓、血脂、血糖等各項(xiàng)指標(biāo)異常或升高，非酒精性脂肪肝的患病率也逐年增高，并且患病人群趨于年輕化，甚至兒童階段即有發(fā)病。非酒精性脂肪肝患病率僅次于病毒性肝炎，成為威脅我國(guó)公民健康的第二大疾病[1]。而70%的非酒精性脂肪肝合并有2 型糖尿病，故研究非酒精性脂肪肝與2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)相關(guān)發(fā)病機(jī)制，可更好地預(yù)測(cè)非酒精性脂肪肝的發(fā)病，控制管理好T2DM 患者的血糖，提供治療依據(jù)及新的診療思路。

1 非酒精性脂肪肝病流行病學(xué)

非酒精性脂肪肝發(fā)病與肥胖相關(guān)，越來越多患有肥胖癥的人群使非酒精性脂肪性肝病患病率大幅上升，據(jù)估計(jì)，非酒精性脂肪肝存在于20%-30%的成人中[2]。在我國(guó)的患病率為15-30%[3]，非酒精性脂肪肝在總?cè)巳褐械膱?bào)道從11%到46%不等[4-5]。85%的非酒精性脂肪肝患者中至少有1/3 患者存在代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，NAFLD 患者的肥胖率為61%-100%，血脂異常的患病率為27%-67%[6-8]。所以NAFLD 仍然是個(gè)全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題。

2 非酒精性脂肪肝病與2 型糖尿病

2 型糖尿病是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的全球公共衛(wèi)生問題，具有較高的患病率及出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。全球2 型糖尿病患病率估計(jì)為6.4%，特別是發(fā)展中國(guó)家未來T2D 的流行率會(huì)大幅上升[11]?；加蠳AFLD 且合并T2D 的患者與T2D 不患有NAFLD 的人相比，往往合并組會(huì)擁有更多嚴(yán)重的代謝紊亂，包括內(nèi)臟脂肪堆積和胰島素抵抗，及更嚴(yán)重的血脂異常疾病和較高水平的炎癥產(chǎn)物，例如白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF)[12-14]。T2D 是NAFLD 患者疾病進(jìn)展和不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，NAFLD 和T2D 患者可進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，T2DM 患者合并NASH 占12.2%，在無T2D的人群中NASH 占4.7%，肥胖的T2DM 患者中NASH 占21-40%[15]。因此，T2D 與肥胖被認(rèn)為是NAFLD 晚期進(jìn)展為肝纖維化的危險(xiǎn)因素，糖尿病的早期預(yù)測(cè)對(duì)疾病預(yù)防至關(guān)重要。

3 非酒精性脂肪肝與血脂代謝

NAFLD 是由于脂質(zhì)生成(即脂肪酸攝取和從頭脂肪生成)與脂質(zhì)分解(即線粒體脂肪酸氧化和作為極低密度脂蛋白(VLDL)顆粒的組成部分)之間的不平衡，甘油三酯在肝細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中積累[16]。由于氧化不足和VLDL 分泌不足，過量的熱量攝入導(dǎo)致非酯化脂肪酸從脂肪內(nèi)臟組織溢出到異位脂肪儲(chǔ)存(即肝臟)。外周脂肪組織中的外周脂肪分解，胰島素抵抗加重，是大多數(shù)肝臟脂質(zhì)的來源，但從頭脂肪生成也在NAFLD 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[17]。由于各種因素導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯及游離脂肪酸合成增加，而游離脂肪酸清除減少，肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯合成與分泌之間失去平衡，最終導(dǎo)致以中性脂肪為主的脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)過度沉積形成脂肪肝[18]。

4 非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗

NAFLD 發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，其中鐵一直被認(rèn)為在NAFLD和胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制中起作用。鐵作為人體必需微量元素，主要在肝臟中代謝，過量的鐵也會(huì)在肝臟內(nèi)堆積，造成肝損傷。研究發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白水平與患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，提示鐵超載可能在糖尿病的惡化中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，鐵代謝紊亂的現(xiàn)象存在于多種肝臟疾病中，過量的鐵沉積可加速肝纖維化和肝硬化的進(jìn)程[19]。原發(fā)性非酒精性脂肪肝與潛在的胰島素抵抗有關(guān)，胰島素抵抗加重是大多數(shù)肝臟脂質(zhì)的來源，胰島素抵抗可促進(jìn)肝脂質(zhì)蓄積造成肝損傷。肝內(nèi)脂肪的積累在肝臟水平上改變胰島素信號(hào)，促進(jìn)糖異生，然后促進(jìn)高血糖并增加T2D 的風(fēng)險(xiǎn)[20]。研究表明：JNK1(也稱為MAPK8)信號(hào)通路可能在胰島素抵抗和NAFLD 兩者的發(fā)病機(jī)理中起主要作用。JNK1 被血清游離脂肪酸激活，細(xì)胞因子(例如TNF)和高脂飲食可引起野生型小鼠體內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[21-22]。而激活的JNK1 可能誘導(dǎo)胰島素抵抗，直接通過胰島素的磷酸化受體底物1 在抑制位點(diǎn)誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子直接進(jìn)入靶細(xì)胞中誘導(dǎo)胰島素抵抗[23-24]。而胰島素抵抗加劇代謝異常，包括血脂異常和肥胖[25]，從而促進(jìn)NAFLD 的進(jìn)展[26]。

5 鐵超載與胰島素抵抗

鐵超載(Iron overload)，或者稱為鐵負(fù)荷，是指由于遺傳因素或病理?xiàng)l件下鐵攝入過多，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)一系列病理變化，特別是肝、腎損傷，是一種常見的代謝綜合征。鐵在維持正常生理狀態(tài)方面起著重要作用，包括氧氣的運(yùn)輸和儲(chǔ)存，細(xì)胞色素和各種金屬酶的合成[27]，大約30%的鐵以血清鐵蛋白和含鐵血黃素的形式儲(chǔ)存在體內(nèi)，血清鐵蛋白水平反映人體內(nèi)鐵儲(chǔ)存狀況。血清鐵蛋白水平升高是代謝綜合征獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，有研究表明：IR 可能與升高的鐵蛋白有關(guān)，以往的研究沒有考慮飲食的影響，作為混雜因素，血清鐵蛋白水平可能受飲食習(xí)慣的影響[28]，大多數(shù)飲食中以富含血紅素鐵的紅肉為主，血紅素鐵為亞鐵不經(jīng)過腸道鐵的還原，而直接被小腸吸收，能更容易地被吸收。有研究提示：血紅素鐵與血清鐵蛋白濃度呈正相關(guān)[29]。血清鐵蛋白與胰島素抵抗呈正相關(guān)，表明鐵過載可能是胰島素抵抗的原因之一。NAFLD 與肝臟鐵超載(HIO)相關(guān)的臨床觀察表明，鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可能與NAFLD 的病理有關(guān)，肝素是一種抑制十二指腸膳食鐵吸收的肝臟激素，在NAFLD 患者中經(jīng)常觀察到肝素表達(dá)減少，并被認(rèn)為是HIO 的原因之一。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，飲食性補(bǔ)鐵使小鼠體內(nèi)肝臟鐵和血清Hepcidin 增加了5 倍，空腹血糖值上升了40%，甘油三酯水平增加了3 倍[30]，由內(nèi)臟脂肪組織基因表達(dá)分析表明，富鐵飲食上調(diào)了鐵基因和脂肪因子的表達(dá)，從而促進(jìn)胰島素抵抗，同時(shí)鐵超載可能引起氧化應(yīng)激，ROS(活性氧)的釋放和半胱氨酸蛋白酶的激活，可能是胰島素抵抗的原因[31]。

6 展望

研究非酒精性脂肪肝與2 型糖尿病的相關(guān)關(guān)系，可為NAFLD 合并T2D 患者提供早期干預(yù)手段及治療方向，但其相關(guān)病因及機(jī)制較為復(fù)雜，因此，我們需要查閱更多文獻(xiàn)，開展更多的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步探究。