右美托咪定在臨床麻醉中的應(yīng)用進(jìn)展

閆吉華，王秀萍

(1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院，山西 長(zhǎng)治；2.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院 麻醉科，山西 長(zhǎng)治)

0 引言

右美托咪定(DEX)為新型的高選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜，抗焦慮，抗交感神經(jīng)，鎮(zhèn)痛和最小呼吸功能抑制的作用[1-2]。DEX 用于麻醉前給藥，可引起鎮(zhèn)靜作用和抗焦慮作用；術(shù)中作為平衡全身麻醉的輔助劑，其可減輕神經(jīng)體液應(yīng)激反應(yīng)并促進(jìn)早期拔管；用于ICU 治療期間，可預(yù)防術(shù)后出現(xiàn)譫妄或出現(xiàn)躁動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，并可減少機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間和ICU 的停留時(shí)間[3]。右美托咪定有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，不會(huì)引起呼吸抑制，能減少50%以上的阿片類物質(zhì)需求。它已成功地與阿片類藥物聯(lián)合作為患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)藥物。研究顯示，與阿片類藥物單獨(dú)使用相比，二者聯(lián)合用藥鎮(zhèn)痛效果更好，惡心和嘔吐癥狀更少[4]。與阿片類藥物相比，使用α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑成癮的風(fēng)險(xiǎn)似乎更低，而作為PCA 治療方案的一部分，在術(shù)前和術(shù)后更廣泛地使用這種藥物，可能有助于遏制目前阿片類藥物成癮的蔓延。正因?yàn)槿绱?，右美托咪定被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉中。

1 臨床藥理

右美托咪定通過中央前和突觸后的α 受體活化藍(lán)斑中的α2-受體來發(fā)揮其鎮(zhèn)靜、催眠作用，并可誘發(fā)類似于自然睡眠的無意識(shí)狀態(tài)，其獨(dú)特之處在于患者保持易于喚醒和合作[5]。右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用主要由位于脊髓背角的α2A-受體和α2C-受體介導(dǎo)。這導(dǎo)致從外周到中央大腦的傷害感受沖動(dòng)傳遞的幅度減小，從而減少了疼痛感[6]。右美托咪定會(huì)產(chǎn)生一個(gè)典型的雙相血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致在低血漿濃度低血壓和高血壓在較高的血漿濃度[7-8]。右美托咪定的靜脈推注給藥會(huì)導(dǎo)致高峰值血漿濃度，從而導(dǎo)致血壓升高和心率顯著下降。這是因?yàn)槠鹗紩r(shí)激活了血管平滑肌中的α2-受體，從而引起外周血管收縮，全身血管阻力的顯著增加，導(dǎo)致高血壓。在此過程中由于壓力感受器反射，伴隨著心率的快速下降[7]。幾分鐘后，當(dāng)右美托咪定血漿濃度減少，血管收縮衰減，右美托咪定也激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中的α2-受體，導(dǎo)致血管舒張[9-10]。再加上突觸前α2-受體抑制交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺和迷走神經(jīng)活性增加，最終導(dǎo)致低血壓。右美托咪定迅速分布并且主要通過葡糖醛酸化和細(xì)胞色素P450 介導(dǎo)的脂肪族羥基化被肝代謝為無活性代謝物，這些無活性的代謝產(chǎn)物然后從尿液(95%)和糞便(4%)中排出體外[11]。另外，右美托咪定在清除率和分布體積方面具有較高的個(gè)體間差異。低蛋白血癥，終末器官損害，血液動(dòng)力學(xué)變化和心輸出量降低，尤其是在重癥監(jiān)護(hù)病房人群中，是造成這種差異的原因[1]。

2 臨床麻醉應(yīng)用進(jìn)展

2.1 右美托咪定預(yù)防術(shù)后躁動(dòng)

隨著舒適化麻醉理念的提出，舒適化的麻醉越來越受到病人的歡迎，這對(duì)麻醉醫(yī)生提出了更高的要求，需要盡可能的避免麻醉過程中的并發(fā)癥，如術(shù)后躁動(dòng)。最近的一項(xiàng)研究比較了右美托咪定和其他方案在0-18 歲兒童中預(yù)防術(shù)后急躁情緒的發(fā)生[12]。結(jié)果表明右美托咪定在預(yù)防出現(xiàn)躁動(dòng)方面比安慰劑，丙泊酚和瑞芬太尼更有效。效果類似于氯胺酮和咪達(dá)唑侖。一項(xiàng)針對(duì)115 位接受整形外科手術(shù)的老年患者(年齡＞65 歲)的研究結(jié)果進(jìn)一步證明了上述結(jié)果，與安慰劑相比，他們?cè)诮邮苡颐劳羞涠ㄖ委煹慕M中更容易發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)鎮(zhèn)靜狀態(tài)[13]。

2.2 鼻內(nèi)使用

鼻內(nèi)途徑是臨床實(shí)踐中最常用的右美托咪定的血管外途徑。它可以用于兒科的鎮(zhèn)靜和術(shù)前用藥[14-16]。經(jīng)鼻內(nèi)給予1-2 μg/kg 的右美托咪定可減輕兒童因插管引起的應(yīng)激反應(yīng)[17]。鼻內(nèi)給予右美托咪定也降低了插入喉罩或氣管插管時(shí)需要的七氟醚的最小肺泡濃度[18]。

2.3 神經(jīng)阻滯

α2-受體激動(dòng)劑通常用作佐劑以延長(zhǎng)脊髓或外周神經(jīng)阻滯的持續(xù)時(shí)間[19]。Abdallah 等[20]的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)靜脈注射右美托咪定與區(qū)域麻醉有協(xié)同相互作用。它延長(zhǎng)了感覺阻滯的持續(xù)時(shí)間至少34%，運(yùn)動(dòng)阻滯的持續(xù)時(shí)間至少17%，并且將首次鎮(zhèn)痛要求的時(shí)間延長(zhǎng)了至少53%。Wu 等[21]人在神經(jīng)系統(tǒng)使用右美托咪定的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中還描述了右美托咪定用作佐劑延長(zhǎng)脊髓或外周神經(jīng)鎮(zhèn)痛時(shí)間。Abdallah 等[19]人的最新RCT 比較了神經(jīng)鞘內(nèi)和靜脈注射右美托咪定與安慰劑作為肌間溝叢阻滯劑的佐劑，結(jié)果顯示神經(jīng)周圍注射右美托咪定，靜脈注射右美托咪定和安慰劑組的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間分別為10.9、9.8 和6.7 小時(shí)。Abdallah 等認(rèn)為神經(jīng)鞘內(nèi)注射右美托咪定和靜脈注射右美托咪定均可有效延長(zhǎng)肌間溝阻滯鎮(zhèn)痛而不會(huì)延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)阻滯。盡管尚不清楚確切的作用機(jī)制，但Vuyk[5]等認(rèn)為這些作用部分是通過局部神經(jīng)機(jī)制發(fā)生的，其中感覺C 纖維延長(zhǎng)了超極化，而運(yùn)動(dòng)A 纖維則出現(xiàn)了較小程度的超極化。其中藍(lán)斑直接中樞作用似乎也發(fā)揮了作用。因此，在神經(jīng)阻滯中將右美托咪定用作佐劑可以延長(zhǎng)脊髓或外周神經(jīng)阻滯的持續(xù)時(shí)間，從而產(chǎn)生更好更持久的鎮(zhèn)痛效果。

2.4 器官保護(hù)特性

α2-受體廣泛存在于多個(gè)器官如肝，肺，腎和大腦中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表明，右美托咪定可以減輕腎臟炎癥反應(yīng)和缺血再灌注損傷[22-23]。此外，右美托咪定還具有神經(jīng)和心臟保護(hù)特性，涉及多種機(jī)制，例如促生存激酶的激活[24]，氧化和炎癥反應(yīng)的修飾[25]以及內(nèi)皮型一氧化氮合酶的激活[26]。Sanders等[27-29]發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以預(yù)防由其他藥物引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。這與經(jīng)常使用的藥物(例如阿片類藥物和苯并二氮雜類)形成對(duì)比，后者可引起新生動(dòng)物的神經(jīng)發(fā)育異常。Engelhard 等[30]認(rèn)為右美托咪定作用于凋亡調(diào)節(jié)蛋白，可以減少腦兒茶酚胺和谷氨酸釋放，進(jìn)而改善神經(jīng)功能和減弱腦壞死。因此，右美托咪定對(duì)器官的保護(hù)特性使得其越來越廣泛地應(yīng)用于心臟手術(shù)，小兒麻醉，老年麻醉，神經(jīng)外科手術(shù)等。

2.5 ICU 的應(yīng)用

雖然美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)使用右美托咪最多也只有24 小時(shí)，但多項(xiàng)研究顯示使用右美托咪定連續(xù)鎮(zhèn)靜ICU 患者30 天時(shí)表現(xiàn)出可接受的安全性[31-32]。在MIDEX(n= 500)和PRODEX(n= 498)試驗(yàn)中[32]，將咪達(dá)唑侖和丙泊酚的鎮(zhèn)靜特性與右美托咪定(＜1.4 μg/kg/h) 在接受機(jī)械通氣的成人ICU 患者中進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，在提供輕度至中度鎮(zhèn)靜作用時(shí)，右美托咪定不遜于咪達(dá)唑侖或丙泊酚。此外，使用右美托咪定觀察到更短的拔管時(shí)間。Chen 等[33]將在ICU 長(zhǎng)期使用右美托咪定與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示右美托咪定使機(jī)械通氣時(shí)間減少了22%，ICU 停留時(shí)間減少了14%，沒有發(fā)現(xiàn)死亡率差異。Pandharipande 等[34]人的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)顯示，在106 位機(jī)械通氣患者中，連續(xù)5 天內(nèi)右美托咪定的使用可導(dǎo)致更多的無昏迷或無譫妄的日子。在PRODEX 試驗(yàn)中，與丙泊酚相比，右美托咪定鎮(zhèn)靜患者的譫妄發(fā)生率降低。此外，在心臟手術(shù)后，發(fā)現(xiàn)右美托咪定鎮(zhèn)靜和快速脫機(jī)方案可以降低譫妄的發(fā)生率[35]。

2.6 拮抗劑

關(guān)于右美托咪定使用的兩個(gè)主要限制是其長(zhǎng)期作用及其血液動(dòng)力學(xué)副作用。安全，快速地逆轉(zhuǎn)這些作用將有益于右美托咪定的更廣泛使用。選擇性α2-受體拮抗劑阿替美唑能有效逆轉(zhuǎn)右美托咪定的血流動(dòng)力學(xué)副作用和鎮(zhèn)靜作用[36-38]。靜脈注射15–150 μg/kg 阿替美唑后，可迅速逆轉(zhuǎn)由右美托咪定引起的心率和血壓下降[38]。但是，阿替美唑目前僅用于獸醫(yī)學(xué)，未被批準(zhǔn)用于人類。

3 總結(jié)

綜上所述，右美托咪定是一種有效且安全的藥物，良好的鎮(zhèn)靜，抗焦慮，抗交感神經(jīng)，鎮(zhèn)痛和最小呼吸功能抑制的作用使其廣泛地應(yīng)用全身麻醉，小兒麻醉，老年人麻醉及ICU 中。右美托咪定不會(huì)降低腸道蠕動(dòng)，可預(yù)防術(shù)后惡心、嘔吐和顫抖，同時(shí)對(duì)神經(jīng)保護(hù)、心臟保護(hù)也有潛在的好處。但我們也應(yīng)該注意到右美托咪定的一些不良反應(yīng)，當(dāng)單獨(dú)使用右美托咪定時(shí)，呼吸抑制是不可能的。但當(dāng)將其與其他鎮(zhèn)靜劑或催眠藥合用時(shí)，呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，因此需要持續(xù)進(jìn)行呼吸監(jiān)測(cè)。在肝功能不全的患者中，右美托咪定的清除率降低且未結(jié)合分?jǐn)?shù)更高，應(yīng)減少右美托咪定的給藥方案。右美托咪定在臨床麻醉中的應(yīng)用可能不僅僅局限于上述范疇，其未來的應(yīng)用仍需更進(jìn)一步的研究。