阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

穆熱提·阿卜迪肖庫爾 馮艷

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是睡眠時(shí)完全性或部分性上呼吸道的阻塞引起的反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停和低通氣[1]。呼吸暫停是指氣流減少≥90%并至少持續(xù)10 s以上，低通氣是指氣流減少≥30%持續(xù)10 s或更長時(shí)間[2]。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，在中年群體中男性患病率約為22%(9%～37%)，女性約為17%(4%～50%)[3]。近年來，OSAHS的發(fā)病率逐年升高，越來越多研究表明OSAHS與心血管疾病具有顯著相關(guān)性，被認(rèn)為是心律失常、高血壓等心血管疾病發(fā)病可控的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。

但目前由于患者與醫(yī)生對(duì)OSAHS缺乏足夠的認(rèn)識(shí)和了解，使眾多的OSAHS患者未能得到明確的診斷和正規(guī)的治療。OSAHS患者上呼吸道的阻塞可能會(huì)引起患者胸內(nèi)負(fù)壓升高、間歇性低氧和反復(fù)覺醒，導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、慢性炎癥、血管內(nèi)皮功能不全等，從而危及患者健康[5]。本文主要就OSAHS和心血管疾病的關(guān)系作一綜述，以促進(jìn)臨床醫(yī)生對(duì)OSAHS的認(rèn)識(shí)和進(jìn)行正確的診治。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征影響心血管疾病的病理生理機(jī)制

OSAHS病理性呼吸會(huì)擾亂患者正常睡眠過程中的呼吸活動(dòng)及交感、副交感神經(jīng)的平衡，從而引起患者動(dòng)脈血氧飽和度降低、高碳酸血癥、反復(fù)覺醒、自主神經(jīng)功能紊亂及大幅度的胸內(nèi)壓波動(dòng)[6]。OSAHS影響心血管疾病的病理生理機(jī)制見圖1。

1.1 胸內(nèi)負(fù)壓

睡眠期間發(fā)生上呼吸道的塌陷，導(dǎo)致氣流完全或部分停止，但此時(shí)患者處于吸氣相，所以會(huì)引起患者胸內(nèi)負(fù)壓的升高[6-7]。胸內(nèi)負(fù)壓的升高導(dǎo)致心臟內(nèi)部和外部壓力差增大，左心室透壁壓(即左心室后負(fù)荷)增大；胸腔內(nèi)負(fù)壓升高還會(huì)使腹腔內(nèi)血管擴(kuò)張，心臟回心血量(即右心室前負(fù)荷)增加；缺氧導(dǎo)致白三烯、5-羥色胺等物質(zhì)過量分泌，最終引起缺氧性肺動(dòng)脈收縮，增加右心室的后負(fù)荷；右心室過度擴(kuò)張導(dǎo)致心臟舒張期室間隔向左移位，限制左心室的充盈即左心室前負(fù)荷降低[7]，心臟負(fù)荷紊亂最終可導(dǎo)致心臟每搏輸出量降低。

1.2 缺氧與高碳酸血癥

缺氧和二氧化碳潴留刺激化學(xué)感受器，興奮交感神經(jīng)，使心率加快和血壓升高，外周血管收縮，心臟后負(fù)荷進(jìn)一步增大。反復(fù)的覺醒雖然有保護(hù)作用，但再氧合作用會(huì)進(jìn)一步增加交感神經(jīng)活性，血壓和心率急劇上升[8]，同時(shí)會(huì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生[7]，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。缺氧代償性引起紅細(xì)胞增多、紅細(xì)胞變形性下降，使血液處于高凝狀態(tài)[9]。上述一系列因素導(dǎo)致心臟疾病的發(fā)生，最終可能會(huì)導(dǎo)致心力衰竭。

2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心律失常(房顫)

2.1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心律失常的相關(guān)性

人類自主神經(jīng)活動(dòng)在正常情況下有晝夜節(jié)律變化的特點(diǎn)，在非快速動(dòng)眼睡眠期間(約占睡眠時(shí)間的80%)交感神經(jīng)活動(dòng)減少而副交感神經(jīng)活動(dòng)增加[6,10]，OSAHS患者間歇性缺氧打破這種平衡，刺激交感神經(jīng)興奮。而且OSAHS患者因上呼吸道塌陷導(dǎo)致缺氧，為了防止窒息，人體保護(hù)機(jī)制會(huì)喚醒患者[11]，這些事件同樣也擾亂了正常的睡眠節(jié)律。所以夜間患者交感迷走神經(jīng)活動(dòng)紊亂、胸腔負(fù)壓改變及因缺氧造成的氧化應(yīng)激和慢性炎癥反應(yīng)等都可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[12]。研究顯示，重度 OSAHS患者發(fā)生復(fù)雜性心律失常的概率是不伴 OSAHS患者的2～4倍[13]。

2.2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與房顫

Hohl等[14]的研究發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)作與房性心律失常的發(fā)生有關(guān)，研究也證明了OSAHS與房顫之間的相關(guān)性[15-17]。

心房有效不應(yīng)期(effective refractory period，ERP)的延長使房顫不易發(fā)生，而ERP的縮短則更易發(fā)生房顫。倪瀚文等[18]在文章中指出OSAHS可能通過即時(shí)效應(yīng)引起心房ERP縮短等心房肌電活動(dòng)異常和慢性效應(yīng)引起心房基質(zhì)改變，最終導(dǎo)致心房基質(zhì)及電生理重構(gòu)，為房顫的發(fā)生及維持提供重要基礎(chǔ)。Linz等[19]和張玲等[20]都在動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)心房ERP會(huì)隨著呼吸暫停時(shí)間的延長逐漸縮短，房顫持續(xù)時(shí)間則逐漸增加。

患者胸腔內(nèi)負(fù)壓增大致左心房擴(kuò)張、肺靜脈口周圍組織反復(fù)牽拉和重構(gòu)，引起心房傳導(dǎo)異常與連接蛋白調(diào)節(jié)失調(diào)，最終導(dǎo)致房顫[21]。同時(shí)，心房和肺靜脈受到的張力增大，瞬時(shí)受體電位通道(TRP)和L型鈣通道激活，鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流增大，容易觸發(fā)異位起搏，這也成為房顫易發(fā)的病理基礎(chǔ)之一[14]。在離體的兔心臟中，心房擴(kuò)張已被證明可以縮短心房的不應(yīng)期[22]，心房不應(yīng)期縮短、心房異質(zhì)性增加、激發(fā)間隙增大，誘發(fā)房顫的可能性也增加[10,22-23]。

在肥胖患者中，心臟收縮舒張功能障礙和心外膜組織脂肪化可能與心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)有關(guān)，從而促進(jìn)了心律失常尤其是房性心律失常的發(fā)生[24]。Goudis等[12]證明在小鼠模型中OSAHS的存在與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的表達(dá)增加以及基質(zhì)金屬蛋白酶-2合成減少有關(guān)，從而導(dǎo)致心房纖維化和心房結(jié)構(gòu)重塑。反復(fù)缺氧誘發(fā)的化學(xué)反射性心動(dòng)過速和高血壓可增加心肌耗氧量，導(dǎo)致心房缺血[25]，同樣缺氧可引起患者血活性氧含量上升，這二者可能會(huì)導(dǎo)致心房組織纖維化并導(dǎo)致房顫[12]。

3 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與高血壓

3.1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與高血壓的相關(guān)性

一項(xiàng)針對(duì)OSAHS的研究[26]指出，OSAHS患者合并高血壓時(shí)其呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hyponea index，AHI)明顯高于單純OSAHS患者，最長呼吸暫停時(shí)間、平均呼吸暫停時(shí)間、血氧飽和度<90%時(shí)間均延長。最近馬焱等[27]在其研究中發(fā)現(xiàn)約有55%的OSAHS患者合并有高血壓，而且睡眠呼吸暫停低通氣嚴(yán)重程度與高血壓分級(jí)呈正相關(guān)[28]。

3.2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與醛固酮

OSAHS患者間歇性缺氧刺激交感神經(jīng)并激活腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)，特別是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的產(chǎn)生增加會(huì)促進(jìn)外周血管收縮并增加醛固酮的產(chǎn)生[29]，導(dǎo)致夜間收縮壓和舒張壓升高，這一點(diǎn)可以從24 h尿液中檢測(cè)的兒茶酚胺水平的升高中明顯看出[28,30]。楊麗睿等[31]指出難治性高血壓患者中AHI與血漿醛固酮(PCA)水平呈正相關(guān)。一項(xiàng)納入了13項(xiàng)研究的薈萃分析[32]顯示：OSAHS 患者PCA、AngⅡ水平較對(duì)照組有所升高。Wolley等[33]研究還發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)患者中，拮抗醛固酮及腎上腺切除術(shù)治療PA時(shí)，可降低 OSAHS 的嚴(yán)重程度。另有研究表明，醛固酮拮抗劑不僅可降低OSAHS患者的血壓，同樣也可以較大范圍降低OSAHS的嚴(yán)重程度[34-35]。

3.3 血管活性物質(zhì)和內(nèi)皮功能紊亂

血管內(nèi)皮細(xì)胞能生成包括一氧化氮(NO)在內(nèi)的多種血管活性物質(zhì)。NO在擴(kuò)張血管、釋放活性物質(zhì)和抑制血管周圍平滑肌細(xì)胞增殖方面發(fā)揮重要作用，從而可防止血管痙攣[36]。OSAHS誘導(dǎo)的低氧加劇氧化應(yīng)激，可能改變內(nèi)源性血管活性因子的生物活性[37]。氧化應(yīng)激通過滅活NO活性、增加內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生，導(dǎo)致血管收縮，因此OSAHS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可能是高血壓的發(fā)病因素之一[38]。

另外，間歇性缺氧會(huì)產(chǎn)生游離氧自由基，使炎癥介質(zhì)增加[39]，全身性炎癥被激活[40]。系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物水平在OSAHS患者中明顯高于對(duì)照組，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮血管舒張功能障礙，與動(dòng)脈僵硬程度增加有關(guān)[41]。OSAHS患者間歇性缺氧又恢復(fù)氧合，類似于缺血-再灌注損傷，也可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂[28]。

4 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠心病

4.1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠心病的相關(guān)性

冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括性別、年齡、家族史等不可控因素和吸煙、血脂異常、高血壓、糖尿病、肥胖等可控因素。但近年來的許多研究表明，AHI是動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[42]。OSAHS患者多伴有肥胖、脂代謝紊亂、高血壓、心律失常等冠心病易感因素[43]。OSAHS患者心絞痛和心肌梗死的發(fā)生率較普通人群更高、更明顯[44]。研究推薦，當(dāng)夜間發(fā)生心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗死或心臟性猝死時(shí)無論男女都應(yīng)考慮OSAHS[45]。OSAHS會(huì)使心肌受損和冠心病患者的死亡率升高，與急性心肌梗死的發(fā)病率呈正相關(guān)[46]，在ST段抬高型心肌梗死患者的5年隨訪中，試驗(yàn)組即伴OSAHS的患者組再發(fā)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)顯著高于對(duì)照組[47]。

4.2 血管損傷及代償性血液高凝狀態(tài)

OSAHS患者隨著睡眠呼吸暫停發(fā)作次數(shù)的增加和持續(xù)時(shí)間的延長，心功能進(jìn)一步惡化，最終導(dǎo)致冠心病的發(fā)生[48]。OSAHS促進(jìn)冠心病的發(fā)生機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，但一項(xiàng)對(duì) OSAHS患者和對(duì)照人群血清比較的研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清中白細(xì)胞介素-6和超敏C反應(yīng)蛋白的水平明顯高于對(duì)照組，其中肥胖因素并不影響這種差異[49]。除了血清炎性標(biāo)志物外，OSAHS還會(huì)通過對(duì)患者糖脂代謝的影響，提高患者高脂血癥和糖尿病的發(fā)病率[50]，而這些疾病恰好是冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。Meta分析強(qiáng)調(diào)了循環(huán)炎癥介質(zhì)在OSAHS患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用[51]。

間歇性缺氧可重構(gòu)骨髓微環(huán)境，調(diào)節(jié)造血功能[9]，而且低血氧刺激腎臟分泌過多的促紅細(xì)胞生成素，增加紅細(xì)胞生成[52]。纖維蛋白原可以促進(jìn)紅細(xì)胞黏著和血栓形成，研究發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組比較，OSAHS患者血清纖維蛋白原明顯升高[53]。Hong等[54]研究不同嚴(yán)重程度OSAHS與凝血功能的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)凝血酶時(shí)間(PT)值與AHI呈負(fù)相關(guān)，中重度OSAHS與正常對(duì)照組比較，PT和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)明顯減小。這些因素均會(huì)使OSAHS患者的血液處于血栓前的高凝狀態(tài)。呼吸暫停引起交感活性增強(qiáng)，使得外周血管收縮、心率增快、心肌耗氧量增加，還可誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣，這些因素可能與冠心病發(fā)病有一定的因果關(guān)系。

5 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心力衰竭

5.1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心力衰竭的相關(guān)性

心力衰竭患者中OSAHS發(fā)生率均較高，并對(duì)心力衰竭患者的預(yù)后評(píng)估有著重要意義[13]。以 AHI>15為界限，約超過50%的心力衰竭患者有著睡眠呼吸紊亂的情況，明顯高于普通人群的患病率[55]。

5.2 心臟負(fù)荷紊亂及心肌收縮舒張功能障礙

OSAHS與左心室結(jié)構(gòu)改變獨(dú)立相關(guān)，血壓升高可導(dǎo)致患者心臟后負(fù)荷增加，當(dāng)合并OSAHS時(shí)可引起左心室向心性肥厚[56]。原發(fā)性高血壓伴中重度OSAHS患者左心室收縮舒張功能下降較單純高血壓及高血壓伴輕度OSAHS患者更明顯[57]。正如前文所講，胸腔負(fù)壓增加，使得左室跨壁壓增高及腹腔內(nèi)血管擴(kuò)張，導(dǎo)致心臟前后負(fù)荷增加。腎交感神經(jīng)興奮會(huì)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使鈉水潴留，進(jìn)一步加重心臟負(fù)荷。

肌球蛋白是動(dòng)物心肌主要收縮蛋白，能與心室肌動(dòng)蛋白有效結(jié)合。α-MHC和β-MHC在心肌中的比例是影響心肌收縮力及收縮速度的關(guān)鍵因素[58]。許利芳等[59]在兔子模型中發(fā)現(xiàn)手術(shù)組(上氣道阻塞模擬組)左室收縮功能及左室心肌α-MHC相對(duì)表達(dá)量均顯著低于假手術(shù)組和對(duì)照組，而β-MHC相對(duì)表達(dá)量顯著高于其他2組，提示間歇低氧可能通過增加肌球蛋白胚胎基因再表達(dá)參與左室功能損害的發(fā)生。間歇性缺氧會(huì)使體內(nèi)活性氧積蓄，活性氧可作用于細(xì)胞核及多種細(xì)胞器，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、壞死、纖維化及其功能障礙[60]。

6 展望

根據(jù)前文所述的流行病學(xué)調(diào)查，中國目前患OSAHS的人約有3000～5000萬，而且近年來OSAHS發(fā)病率逐年升高，越來越多研究表明OSAHS與心血管疾病具有顯著的相關(guān)性。目前多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)是診斷OSAHS的金標(biāo)準(zhǔn)，可為患者提供科學(xué)準(zhǔn)確的臨床診斷。然而由于PSG儀器價(jià)格較昂貴、操作復(fù)雜、需患者入院留觀至少7 h，加之此項(xiàng)檢查一般僅在大型三甲醫(yī)院開展，嚴(yán)重限制了OSAHS患者的篩查和診斷。OSAHS可引起心臟電生理和結(jié)構(gòu)改變，最終會(huì)導(dǎo)致12導(dǎo)聯(lián)心電圖改變，心電圖可作為一種簡便、廉價(jià)及普遍的檢查方法初步篩查和判斷OSAHS的嚴(yán)重程度。

目前國內(nèi)外關(guān)于OSAHS與心血管疾病之間聯(lián)系的相關(guān)研究基本為基礎(chǔ)研究，主要是分析OSAHS組心肌結(jié)構(gòu)、心肌相關(guān)蛋白、離子及血管內(nèi)皮功能等變化，研究基本上為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床研究較少。關(guān)于心電圖參數(shù)異常與OSAHS相關(guān)性的研究較少，理論基礎(chǔ)較為薄弱。非OSAHS與OSAHS患者及不同嚴(yán)重程度OSAHS患者之間心電圖異常水平是否存在差異，這方面的研究國內(nèi)外尚未報(bào)道，因此對(duì)OSAHS患者開展心電圖參數(shù)研究是極其重要的。心電圖檢查方法簡單、對(duì)設(shè)備要求低、普及率高、易操作且可行度高，對(duì)有打鼾、白天嗜睡等癥狀，疑似為OSAHS的患者進(jìn)行心電圖參數(shù)分析，初步篩查和判斷OSAHS的嚴(yán)重程度，有條件的再進(jìn)一步行PSG監(jiān)測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)并積極治療OSAHS能夠有效降低心血管不良事件的發(fā)生，從而減輕患者負(fù)擔(dān)和節(jié)約公共衛(wèi)生資源。