腦白質(zhì)高信號(hào)的研究進(jìn)展

周西瑞，喻志源，駱翔

腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）是表現(xiàn)為在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）中T2加權(quán)像（T2weighted imaging，T2WI）或T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（T2fluid attenuation inversion recovery，T2FLAIR）上，雙側(cè)側(cè)腦室周圍或皮質(zhì)下白質(zhì)多發(fā)的點(diǎn)狀、斑片狀或融合性高信號(hào)，T1加權(quán)像（T1weighted imaging，T1WI）為等信號(hào)或稍低信號(hào)（較腦脊液信號(hào)高）。目前有多種影像手段研究WMH，比如T2FLAIR圖像可用于評(píng)價(jià)WMH體積和嚴(yán)重程度；MRI灌注成像或正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）可用于觀察到WMH區(qū)域內(nèi)腦血流的灌注下降；彌散張量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）可更加詳細(xì)的分析WMH中白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損傷，可提示軸突損傷；血氧水平依賴的功能磁共振成像（BOLD-fMRI）可分析WMH中白質(zhì)與皮質(zhì)激活狀態(tài)以及不同皮質(zhì)區(qū)域之間連接的改變。目前的研究主要集中在WMH與整體認(rèn)知功能及特定的認(rèn)知功能之間的相關(guān)性，然而研究結(jié)果仍有不確切和矛盾的地方。

1 腦白質(zhì)高信號(hào)的臨床意義

對(duì)于老年患者，白質(zhì)高信號(hào)通常被認(rèn)為是腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）的典型影像學(xué)表現(xiàn)。但WMH對(duì)診斷CSVD的敏感性和特異性方面的研究尚不清楚。目前CSVD引起的WMH與多發(fā)性硬化癥、其他炎癥性腦疾病或代謝性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥引起的WMH無(wú)法鑒別。

目前研究表明WMH體積與整體認(rèn)知障礙呈正相關(guān)，而且WMH與信息處理速度和執(zhí)行功能的降低明顯相關(guān)，與其他認(rèn)知領(lǐng)域也有一定相關(guān)性，WMH體積增加可預(yù)測(cè)認(rèn)知能力下降、輕度認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)生[1]。多數(shù)阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者M(jìn)RI上多存在一定程度的白質(zhì)高信號(hào)。WMH可以加重AD患者的認(rèn)知障礙。然而，AD患者伴隨WMH的確切機(jī)制仍不清楚，這些白質(zhì)改變的臨床意義仍需要進(jìn)一步研究確定。

2 腦白質(zhì)高信號(hào)的流行病學(xué)

大多數(shù)60歲以上人群影像表現(xiàn)都有一定程度的WMH，并且患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。在鹿特丹掃描研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下WMH的患病率每年增加0.2%，腦室周圍WMH每年增加0.4%。年齡60～70歲的人群中，87%出現(xiàn)皮質(zhì)下WMH，68%出現(xiàn)腦室旁WMH；在80～90歲的人群中，100%有皮質(zhì)下WMH，95%有腦室周圍WMH[2]。波美拉尼亞隊(duì)列健康研究發(fā)現(xiàn)，在20～90歲的人群中均可出現(xiàn)WMH。此外，許多無(wú)認(rèn)知障礙的年輕人在MRI上顯示出一定程度的WMH。一項(xiàng)縱向研究表明，健康老年人隨年齡增加，WMH體積增加，WMH的年體積增長(zhǎng)從44%～372%不等[3]。在一項(xiàng)心血管健康研究中，28%受試者在5年間WMH評(píng)分惡化；在鹿特丹掃描研究中，39%受試者在34年間WMH評(píng)分惡化；在1項(xiàng)腦白質(zhì)病和殘疾研究中，74%受試者在31年間出現(xiàn)惡化；在Oregon腦老化研究中，84%受試者在91年間出現(xiàn)惡化。

3 腦白質(zhì)高信號(hào)的危險(xiǎn)因素

3.1 不可控危險(xiǎn)因素

年齡、種族、性別、載脂蛋白Eε4等位基因突變可能是WMH進(jìn)展的不可控危險(xiǎn)因素。WMH在老年人中更為普遍，一些研究支持隨著年齡的增長(zhǎng)，WMH的進(jìn)展更快[3]。黑人、女性和載脂蛋白Eε4等位基因的存在可能是WMH的高危因素，但無(wú)具體定論。

3.2 可控危險(xiǎn)因素

高血壓、高血脂、空腹血糖、吸煙、炎癥反應(yīng)、維生素B12降低和高同型半胱氨酸血癥是WMH進(jìn)展的可控危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)橫斷面分析中，血壓升高與WMH的存在或嚴(yán)重程度密切相關(guān)。在鹿特丹掃描研究中，分別在5年和20年后，血壓升高與WMH風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。研究表明，中老年血壓都與WMH風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[4,5]。Omega-3多不飽和脂肪酸與WMH低負(fù)荷相關(guān)。糖尿病和胰島素抵抗與WMH進(jìn)展無(wú)關(guān)，但空腹血糖水平與WMH進(jìn)展相關(guān)[6]。內(nèi)臟脂肪與WMH進(jìn)展呈正相關(guān)性。吸煙、炎癥因子（如：c-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6）、維生素B12降低和高同型半胱氨酸血癥都與WMH相關(guān)。

4 腦白高信號(hào)的分類及病理機(jī)制

4.1 腦白質(zhì)高信號(hào)的分類

腦白質(zhì)高信號(hào)分為：腦室周圍白質(zhì)高信（periventricular hyperintensity，PVH）和深部腦白質(zhì)高信號(hào)（deep white matter hyperintensities，DWMH）。根據(jù)部位不同和神經(jīng)病理底物不同，可能出現(xiàn)不同的危險(xiǎn)因素，對(duì)認(rèn)知障礙的影響也各異。有學(xué)者認(rèn)為，PVH相關(guān)的認(rèn)知障礙提示從基底前腦到皮質(zhì)的膽堿能投射被破壞，其小膠質(zhì)細(xì)胞水平升高，可能與血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)[7]。DWMH出現(xiàn)在淺表白質(zhì)，不與腦室相鄰，呈孤立性病灶，其WMH體積與血液中脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān)。

4.2 腦白質(zhì)高信號(hào)的病理機(jī)制

腦白質(zhì)高信號(hào)的確切病理機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為其相關(guān)機(jī)制包括：①缺血性變化。利用血管形態(tài)學(xué)和組織缺氧的特異性標(biāo)志物研究缺氧現(xiàn)象，在WMH中發(fā)現(xiàn)較厚的血管壁和較大的血管周圍間隙，缺氧標(biāo)志物表達(dá)增加，小動(dòng)脈彎曲和血管密度下降。②脫髓鞘改變。Gouw等[8]研究表明，嚴(yán)重WMH與髓磷脂損失相關(guān)。與點(diǎn)狀WMH相比，廣泛融合的WMH表現(xiàn)為更明顯脫髓鞘改變。與DWMH相比，PVH明顯脫髓鞘改變，具體表現(xiàn)為軸突損失增加，星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，小膠質(zhì)細(xì)胞密度降低，少突膠質(zhì)細(xì)胞減少。早期髓磷脂改變可能累及額葉，隨后逐漸累及頂葉、顳葉和枕葉。③血腦屏障功能障礙。P-糖蛋白是血管完整性和血腦屏障的重要組成部分。WMH中P-糖蛋白降低，導(dǎo)致靜脈壁同心膠原沉積，管壁增厚、狹窄，最終導(dǎo)致靜脈功能不全，引起血腦屏障功能障礙。④小膠質(zhì)細(xì)胞異常表達(dá)，WMH中小膠質(zhì)細(xì)胞具有免疫激活傾向，可能參與了髓磷脂分解產(chǎn)物的吞噬。⑤炎癥反應(yīng)。外周促炎因子（如c-反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6）與WMH相關(guān)，提示其可能參與WMH中的炎癥通路。其他外周促炎或抗炎細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-8）在伴有廣泛的WMH的AD患者中明顯升高[9]。WMH的其他組織病理學(xué)機(jī)制包括腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)改變、變應(yīng)原軸突衰竭。

不同類型的WMH表現(xiàn)提示不同的病理改變。例如，點(diǎn)狀WMH與髓鞘損傷、膠質(zhì)增生和血管周圍空間擴(kuò)大有關(guān)，而廣泛融合的WMH代表進(jìn)展性病理改變，包括髓鞘缺失、軸突損傷和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生[10]。不同部位的WMH表現(xiàn)也提示不同的病理改變。例如，血流動(dòng)力學(xué)受損時(shí)，分水嶺區(qū)域更易發(fā)生低灌注，因此更容易發(fā)生缺血性病變。供應(yīng)腦室周圍和皮質(zhì)下白質(zhì)的動(dòng)脈存在差異。較長(zhǎng)的穿支供應(yīng)腦室周圍白質(zhì)，較短的穿支供應(yīng)皮質(zhì)下白質(zhì)。血流動(dòng)力學(xué)受損時(shí)，腦室周圍白質(zhì)更易發(fā)生低灌注，導(dǎo)致缺血缺氧性病變。

5 腦白質(zhì)高信號(hào)的防治措施

5.1 非藥物干預(yù)

適當(dāng)?shù)捏w力活動(dòng)可能使大腦WMH體積下調(diào)。一項(xiàng)薈萃分析表明，身體健康和活動(dòng)與WMH體積減少有關(guān)，但單純的體力活動(dòng)與局部WMH無(wú)明顯相關(guān)性。在老年婦女中，相比平衡和調(diào)理控制，每周2次的阻力訓(xùn)練可以降低WMH體積進(jìn)展[11]。飲食控制可以降低WMH負(fù)荷。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，食用金槍魚/非油炸魚和地中海飲食可使WMH負(fù)荷降低[12]。但最新的一項(xiàng)研究表明，地中海飲食與WMH無(wú)相關(guān)性[13]。血漿中多不飽和脂肪酸與WMH介導(dǎo)的執(zhí)行功能明顯相關(guān)。目前正在研究多不飽和脂肪酸預(yù)防WMH積累的血管認(rèn)知障礙。

一項(xiàng)前瞻性研究，對(duì)超重的2型糖尿病老年人進(jìn)行為期10年的體育活動(dòng)和飲食調(diào)節(jié)干預(yù)，結(jié)果表明干預(yù)組的WMH體積明顯低于對(duì)照組[14]。一項(xiàng)AD相關(guān)研究中，MRI表現(xiàn)為WMH的AD患者隨機(jī)分配為復(fù)合干預(yù)組和標(biāo)準(zhǔn)治療組，復(fù)合干預(yù)措施包括：飲食、體育活動(dòng)、戒煙和針對(duì)心血管因素的藥物治療。那些隨機(jī)分配到復(fù)合干預(yù)組的患者，其WMH的進(jìn)展有所減少[15]。

5.2 藥物干預(yù)

抗高血壓治療可降低WMH發(fā)生率。在培哚普利的保護(hù)復(fù)發(fā)性卒中研究試驗(yàn)中，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）治療36個(gè)月后，WMH數(shù)量和總WMH體積均有下降[16]。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，臨床診斷為的AD患者使用ACEI，能明顯減少WMH體積[17]。一項(xiàng)預(yù)防癡呆的MRI亞研究表明，通過(guò)強(qiáng)化血管管理，基線WMH體積較大的亞組明顯受益，但并未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血管管理可影響WMH進(jìn)展[18]。在2018年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議上，發(fā)表了收縮壓干預(yù)試驗(yàn)對(duì)WMH進(jìn)展的結(jié)果。該試驗(yàn)證明強(qiáng)化治療組的輕度認(rèn)知障礙程度有所減輕[19]。目前正在進(jìn)行試驗(yàn)來(lái)研究ACEI對(duì)CSVD進(jìn)展（包括WMH）的影響。

在改善WMH進(jìn)展方面，降血脂治療可能無(wú)效。目前研究表明，在血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的老年人中，每日服用40 mg普伐他汀進(jìn)行近3年的治療，與使用安慰劑組相比，血管風(fēng)險(xiǎn)較高的老年人WMH進(jìn)展并無(wú)降低[20]。但另有研究表明，阿司匹林對(duì)WMH進(jìn)展有一定影響。在減少老年人事件中的作用研究，對(duì)阿司匹林100 mg/d與安慰劑相比，隨訪1年觀察到服用阿司匹林的老年人WMH體積減少[21]。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，腦白質(zhì)高信號(hào)在老年患者的普遍性以及其作為認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的重要因素應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視?，F(xiàn)有研究顯示W(wǎng)MH的病理機(jī)制涉及多方面，如缺血性變化、脫髓鞘改變、血腦屏障功能障礙、小膠質(zhì)細(xì)胞異常表達(dá)、炎癥反應(yīng)等。高血壓、高血脂、空腹血糖、吸煙、炎癥反應(yīng)、維生素B12降低和高同型半胱氨酸血癥均與腦白質(zhì)高信號(hào)的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。因此，治療這些慢性疾病以及改善生活方式成為防治腦白質(zhì)高信號(hào)進(jìn)展的關(guān)鍵。