抗心律失常藥物分類新進展

王衛(wèi)定 張旭 陳子良 劉彤

抗心律失常藥物(antiarrhythmic drugs，AAD)是心律失常治療的基礎(chǔ)，合理且精確的分類有利于更清楚地理解AAD的作用機制，從而指導臨床用藥。經(jīng)典的AAD分類自20世紀誕生以來一直沿用至今，具有重要意義。然而隨著AAD不斷推陳出新，傳統(tǒng)經(jīng)典分類方法的諸多局限性也日益凸顯。因此，有學者提出對AAD進行重新分類、重新認識和學習，以適應(yīng)現(xiàn)代AAD的發(fā)展趨勢。

1 抗心律失常藥物經(jīng)典分類及其局限性

自AAD誕生以來，由于藥物種類繁多，不同藥物的作用機制、抗心律失常效果以及代謝途徑不盡相同，致使藥物的分類并不明確，給AAD臨床應(yīng)用帶來了極大挑戰(zhàn)?；谏鲜鲈?，20世紀著名心臟電生理專家Miles Vaughan Williams根據(jù)不同的電生理機制將AAD分為以下4大類：Ⅰ類AAD為鈉離子通道(INa)阻滯劑，根據(jù)對INa阻滯程度不同又分為Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc這3個亞類；Ⅱ類AAD為β受體阻滯劑；Ⅲ類AAD為鉀離子通道(IK)阻滯劑；Ⅳ類AAD為鈣離子通道(ICa)阻滯劑。該分類方法根據(jù)當時AAD作用的離子通道及不同的電生理機制進行分類，兼具科學性與實用性，加深了對AAD作用機制的理解，簡化了AAD的臨床應(yīng)用，具有里程碑式的意義，即使在當前的臨床實踐中仍然有重要意義[1-2]。

然而，隨著心臟電生理學的不斷發(fā)展，對心律失常發(fā)病機制及AAD作用機制研究不斷深入，AAD種類的推陳出新，該經(jīng)典分類方法的局限性也日益突出。首先，該分類方法框架簡單，致使多種具有抗心律失常作用的傳統(tǒng)藥物無法進行分類，如洋地黃、腺苷等；此外，該分類主要納入了針對快速性心律失常的AAD，未涵蓋針對緩慢性心律失常的藥物，如異丙腎上腺素、阿托品等。同時即使同一類別的AAD，其電生理機制及作用靶點也不盡相同，需要進一步闡述及再分類。而且隨著諸如伊伐布雷定等新型AAD廣泛應(yīng)用于臨床，傳統(tǒng)的經(jīng)典分類方法已不能滿足當前心律失常診療的需要。2018年，雷明等學者在傳統(tǒng)分類方法基礎(chǔ)上結(jié)合最新的藥物研究進展，提出一種現(xiàn)代AAD分類方法，將AAD分成8大類32個亞類[3]。

2 抗心律失常藥物現(xiàn)代分類

2.1 0類:HCN通道阻滯劑

生理情況下，竇房結(jié)是心臟自主節(jié)律的主導起搏點，竇房結(jié)細胞動作電位4相自動去極化的速率決定了心臟搏動的頻率。研究表明，竇房結(jié)細胞動作電位4相自動去極化過程需要多種電流共同參與，包括超極化激活的起搏電流(If)、延遲整流性K+電流(IK)、L型和T型內(nèi)向Ca2+電流(ICaL和ICaT)以及Na+-Ca2+交換電流(INa-Ca)等[4]，其中If電流是最重要的電流，對竇房結(jié)節(jié)律有重要影響[5]。If電流的產(chǎn)生依賴于超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated, HCN通道)[6]，0類抗心律失常藥物作用于HCN通道，通過與HCN通道特異性結(jié)合而抑制其活性，進一步抑制If電流，從而降低竇房結(jié)細胞自律性。伊伐布雷定為該類藥物的代表，也是目前臨床唯一納入0類的AAD，臨床上主要用于不適當竇性心動過速及慢性心衰患者的竇性心律控制[7]。

2.2 Ⅰ類:鈉離子通道阻滯劑

Ⅰ類AAD的主要作用靶點為鈉離子通道(Nav1.5)，共包含4個亞類。Ⅰa類藥物可抑制內(nèi)向型鈉離子電流(INa)及動作電位的產(chǎn)生，可延長動作電位時程(action potential duration, APD)。該類藥物主要代表為奎尼丁和丙吡胺，臨床上常用于治療室上性心動過速與陣發(fā)性心房顫動[8]；Ⅰb類藥物同樣抑制INa及動作電位的產(chǎn)生，但會縮短APD。該類藥物主要代表為美西律和利多卡因，臨床上常用于治療室性心律失常[9]；Ⅰc類藥物可抑制INa及動作電位的產(chǎn)生，減慢心房、心室及房室旁路動作電位的傳導，心率過快時延長APD。該類藥物代表為普羅帕酮和氟卡尼，臨床上多用于兒茶酚胺敏感性多形性室速與室上性心動過速的治療[10]；Ⅰd類藥物可抑制晚鈉電流(INaL)，進而影響APD及不應(yīng)期。生理情況下，INa復極衰減后存在微弱但持續(xù)的INaL，而在某些先天性(3型長QT綜合征)或心肌缺血、缺氧等病理情況下，INaL所占比例增加，一方面引起細胞內(nèi)鈣超載，另一方面INaL可延長APD,易于導致早后除極形式的觸發(fā)活動，從而促進心律失常發(fā)生。Ⅰd類藥物作為INaL高親和力拮抗劑，通過抑制INaL，縮短APD和QT間期，減輕細胞內(nèi)鈣超載，從而發(fā)揮抗心律失常作用。該類藥物主要代表為雷諾嗪，臨床上常用于治療穩(wěn)定型心絞痛和室性心動過速[8]。

2.3 Ⅱ類:自主神經(jīng)激動劑和抑制劑

Ⅱ類AAD主要作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)，分為Ⅱa～Ⅱe 共5個亞類。該類藥物主要通過與心肌細胞膜上的G蛋白(鳥苷酸結(jié)合蛋白)偶聯(lián)受體結(jié)合，影響鈉離子通道、鉀離子通道、鈣離子通道等多個離子通道，從而對心肌自律性、興奮性、傳導性及收縮性產(chǎn)生相應(yīng)作用。Ⅱa類藥物為非選擇性β受體及選擇性β1受體抑制劑，可抑制If和ICaL電流從而抑制竇房結(jié)細胞自律性、減慢房室結(jié)傳導及延長不應(yīng)期，同時抑制肌漿網(wǎng)Ca2+釋放及觸發(fā)活動。Ⅱa類的主要代表為非選擇性β受體抑制劑普萘洛爾、卡維地洛等藥物，以及選擇性β1受體抑制劑比索洛爾、艾司洛爾及美托洛爾等藥物，臨床上多用于竇性心動過速和室上性心動過速的治療[10-13]。Ⅱb類藥物為非選擇性β受體激動劑，與β受體抑制劑的作用機制相反，其可以促進Ca2+內(nèi)流、釋放及早期后除極誘發(fā)的觸發(fā)活動，加速房室結(jié)的傳導，提高心室逸搏頻率。該類藥物代表為異丙腎上腺素，臨床上常用于完全性房室傳導阻滯患者在植入起搏器前增加室性逸搏頻率[14]，同時異丙腎上腺素在一定程度上抑制心動過緩依賴的早期后除極，有助于抑制心動過緩相關(guān)、藥物誘發(fā)的以及部分先天性長QT綜合征相關(guān)的尖端扭轉(zhuǎn)型室速。Ⅱc類藥物為毒蕈堿M2受體抑制劑，主要作用靶點為竇房結(jié)、心房和房室結(jié)，可縮短RR間期與PR間期。該類藥物代表為東莨菪堿與阿托品等藥物，臨床上主要用于輕中度竇性心動過緩的治療[12]。Ⅱd類藥物為毒蕈堿M2受體激動劑，作用靶點同樣為竇房結(jié)、心房以及房室結(jié)，可延長RR間期與PR間期，并可縮短APD。該類藥物主要代表為地高辛與卡巴膽堿等藥物，臨床上主要用于竇性心動過速和室上性心動過速的治療[15]。Ⅱe類藥物為腺苷A1受體激動劑，作用靶點為位于竇房結(jié)、心房和房室結(jié)上的腺苷A1受體，可減少If和ICaL電流，縮短APD，減慢房室結(jié)傳導。該類藥物主要代表為腺苷等藥物，臨床上常用于快速終止室上性心動過速[16]。

2.4 Ⅲ類：鉀離子通道阻滯劑和開放劑

Ⅲ類AAD的主要作用靶點為鉀離子通道，心肌細胞鉀通道是發(fā)現(xiàn)亞型最多、作用最復雜的一類通道，具有重要的生理意義，與心律失常的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。鉀離子通道可分為電壓門控鉀通道和化學門控鉀通道。電壓門控鉀通道包括延遲整流 K+通道(IK)、瞬時外向鉀通道(Ito)、內(nèi)向整流鉀通道(IK1)。IK是動作電位2期和3期主要外向離子流, 可分為3類,即由HERG基因編碼的Kv11.1蛋白介導的快速激活延遲整流鉀電流(IKr)、KCNQ1基因編碼的Kv7.1蛋白介導的緩慢激活延遲整流鉀電流(IKs)和主要由Kv1.5蛋白構(gòu)成的超速延遲整流鉀電流(IKur)；瞬時外向K+通道(Ito)，為快速復極初期的主要跨膜電流。Kv1.4 和Kv4 是構(gòu)成Ito通道的亞單位；IK1主要功能是維持細胞膜靜息電位, 同時也是復極 3 期的主要電流。

Ⅲ類AAD共包含3個亞類，即Ⅲa～Ⅲc類。Ⅲa類藥物為電壓門控鉀離子通道阻滯劑，包括多種亞類的K+通道阻滯劑：① 非選擇性K+通道阻滯劑，可阻滯多種K+通道，延長動作電位恢復時間，延長不應(yīng)期與QT間期，減少復極儲備。該類藥物主要為決奈達隆和胺碘酮等，臨床上常用于心房顫動等快速性心律失常的治療[17-18]。② Kv11.1(HERG)通道介導的快速整流鉀通道(IKr)阻滯劑，作用于心房、浦肯野纖維及心室，可延長有效不應(yīng)期及APD，其主要代表為索他洛爾及多非利特等，臨床上常用于房性心律失常等治療[19-21]。③ Kv7.1通道介導的緩慢整流鉀通道(IKs)阻滯劑，作用方式與Kv11.1通道介導的IKr阻滯劑相同，但目前尚無獲批的臨床藥物[17]。④ Kv1.5通道介導的超速整流鉀通道(IKur)阻滯劑，主要作用于心房，可延長APD以及有效不應(yīng)期，減少復極儲備。該類藥物代表為維納卡蘭，臨床上常用于轉(zhuǎn)復房顫[22]。⑤ Kv1.4和Kv4.2通道介導的瞬時外向鉀通道(Ito1)阻滯劑，作用于心房、浦肯野纖維及心室，可延長有效不應(yīng)期及APD。該類藥物代表為替地沙米，目前正在申請上市[23]。Ⅲb類藥物為代謝依賴性K+通道(IKATP)開放劑。IKATP中的Kir6.2亞基對細胞內(nèi)ATP濃度非常敏感，在細胞內(nèi)ATP減少或耗竭時IKATP開放，K+外流增加，動作電位平臺期縮短，電壓依賴性Ca2+通道活性下降，通過減少Ca2+內(nèi)流抑制觸發(fā)活動，縮短除竇房結(jié)以外的心肌組織動作電位恢復時間、不應(yīng)期以及QT間期，從而發(fā)揮潛在抗心律失常作用。該類藥物代表為尼可地爾和吡那地爾，臨床上常用于穩(wěn)定型心絞痛的治療。尼可地爾是一種具有硝酸酯類作用的IKATP開放劑，能夠改善冠狀動脈微血管功能障礙，臨床上主要用于冠狀動脈微血管疾病的治療。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾除了有抗心絞痛作用，可能還具有潛在的抗心律失常作用[24]。我們近期的研究也發(fā)現(xiàn)心絞痛患者在冠脈介入治療術(shù)中術(shù)后靜脈應(yīng)用尼可地爾可以明顯縮短QT間期及T波峰-末(Tp-Te)間期[25]。Ⅲc類藥物為遞質(zhì)依賴的K+通道(IKACh)阻滯劑，IKACh由GIRK1和GIRK4亞基組成，主要為乙酰膽堿敏感性。該類藥物作用于竇房結(jié)、心房及房室結(jié)，可延長APD與有效不應(yīng)期。該類藥物的代表為BMS914392，目前正在申請上市[17]。

2.5 Ⅳ類：鈣離子處理調(diào)節(jié)劑

Ⅳ類AAD的主要作用靶點為鈣離子通道，共包含5個亞類，即Ⅳa～Ⅳe。其中，Ⅳa類藥物為膜表面Ca2+通道阻滯劑，包括3類藥物：① 非選擇性膜表面Ca2+通道阻滯劑。該類藥物可阻滯ICa電流，抑制竇房結(jié)細胞自律性及房室結(jié)傳導，延長有效不應(yīng)期及PR間期，減少復極儲備。該類藥物代表為芐普地爾，臨床上常用于治療室上性心動過速[26-27]。② Cav1.2和Cav1.3通道介導的ICaL阻滯劑。該類藥物作用方式與非選擇性膜表面Ca2+通道阻滯劑類似，主要代表為維拉帕米和地爾硫卓，臨床上常用于治療無結(jié)構(gòu)性心臟病的室性及室上性心動過速[16,28]。③ Cav3.1通道介導的ICaT阻滯劑。該類藥物可抑制竇房結(jié)細胞起搏頻率，延長希氏束4期復極時間，目前尚無臨床可用藥物。Ⅳb類藥物為細胞內(nèi)Ca2+通道阻滯劑，包括2類藥物：① 肌漿網(wǎng)RyR2 Ca2+通道阻滯劑，可抑制肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，主要代表為普羅帕酮和氟卡尼，臨床上主要用于兒茶酚胺敏感性多形性室速的治療[29-30]。② IP3R Ca2+通道阻滯劑，可抑制心房細胞肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，目前尚無臨床可用藥物。Ⅳc類藥物為肌漿網(wǎng)Ca2+ATP酶激動劑，可提高Ca2+ATP酶的活性與肌漿網(wǎng)中Ca2+濃度。Ⅳd類AAD為膜表面離子交換抑制劑，可減少Na+-Ca2+交換。Ⅳe類藥物為磷酸激酶和磷酸化酶抑制劑，可改變胞質(zhì)內(nèi)Ca2+處理蛋白磷酸化水平進而調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+信號。目前，Ⅳc、Ⅳd以及Ⅳe類均無臨床獲批藥物[27,31]。

2.6 Ⅴ類：機械敏感性通道抑制劑

Ⅴ類AAD主要為瞬時受體電位C亞族通道(TRPC3/TRPC6)阻滯劑，可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+信號傳導。心肌中的機械敏感性通道(MSC)主要是指瞬時受體電位C亞族通道(TRPC)，TRPC為選擇性陽離子通道，主要滲透Ca2+。TRPC包含多個亞型，其中TRPC3/TRPC6在心房肌、心室肌成纖維細胞中均有表達，通過調(diào)控的Ca2+內(nèi)流與釋放，激活多種Ca2+依賴的蛋白激酶，使細胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化，進一步導致心肌纖維化，誘發(fā)心律失常甚至造成心力衰竭。因此，阻斷此信號傳導過程可發(fā)揮逆轉(zhuǎn)心肌重塑的作用及潛在的抗心律失常作用。目前，該類藥物如氨茴酸等尚處于研發(fā)中[32-33]。

2.7 Ⅵ類：縫隙連接通道阻滯劑

Ⅵ類AAD為縫隙連接蛋白Cx(Cx40、Cx43以及Cx45)阻滯劑，可抑制細胞間偶聯(lián)及動作電位傳導。心肌細胞間縫隙連接的主要功能是在細胞間起代謝偶聯(lián)與電偶聯(lián)作用，是維持心肌細胞電生理活動的基礎(chǔ)，同時也與心房顫動密切相關(guān)。不同Cx亞型在心臟中分布不同：Cx40主要分布在心房、房室結(jié)以及心室內(nèi)傳導系統(tǒng)；Cx43主要表達于心房、心室以及遠端傳導系統(tǒng)；Cx45分布在竇房結(jié)、房室結(jié)以及傳導束[34-35]。目前，甘珀酸作為Cx阻滯劑尚處于研發(fā)之中，可能的抗心律失常機制為減慢心房、房室結(jié)、房室旁路及心室的傳導。

2.8 Ⅶ類：上游靶向調(diào)節(jié)劑

Ⅶ類AAD主要為ACEI、ARB、ω-3脂肪酸以及他汀類藥物。這些藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于高血壓、冠心病及心力衰竭的治療，且有大量的循證醫(yī)學證據(jù)。心肌纖維化多伴隨心肌離子通道表達及功能的異常，即由結(jié)構(gòu)重構(gòu)引起電重構(gòu)，進一步誘發(fā)瘢痕相關(guān)室速、心房顫動等心律失常。Ⅶ類AAD通過改善心房或心室的結(jié)構(gòu)重構(gòu)與電重構(gòu)，作為心律失常的上游治療藥物，發(fā)揮潛在抗心律失常作用。

3 總結(jié)

上述分類方法是對Miles Vaughan Williams經(jīng)典AAD分類的重要更新和補充，是一種現(xiàn)代化的系統(tǒng)性的詳細分類。它保留經(jīng)典AAD分類簡單易行的特征，在原有基礎(chǔ)上對4大類傳統(tǒng)AAD進行了擴充，同時納入諸多具有潛在抗心律失常作用的新藥物，增加了0類(HCN通道阻滯劑)，Ⅴ類(機械敏感通道抑制劑)，Ⅵ類(縫隙連接通道阻滯劑)及Ⅶ類(上游靶向調(diào)節(jié)劑如ACEI、ARB、沙庫巴曲/纈沙坦鈉、ω-3脂肪酸以及他汀類藥物)等新類型。該分類涵蓋了目前已知的所有主要抗心律失常機制，同時細化了AAD作用靶點，對抗心律失常與致心律失常作用進行深度分析并加以區(qū)別。

AAD的新分類能使臨床醫(yī)師更深入理解AAD的電生理作用及抗心律失常機制，進而做出更好的臨床決策，為AAD的合理應(yīng)用及心律失常的臨床診治提供更多幫助，同時有助于未來新型抗心律失常藥物的發(fā)展，是AAD研究與應(yīng)用的新的里程碑。