匹莫范色林的合成工藝改進(jìn)

王紅波，周 琳

(山東醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，山東 臨沂 276002)

匹莫范色林是抗帕金森精神癥狀的新藥[1]，為5-羥色胺2A受體的選擇性抑制劑[2]。有報(bào)道該藥的合成方法是采用4-羥基苯甲醛為原料，經(jīng)醚化、肟化、還原得到4-異丁氧基芐胺，再與光氣反應(yīng)生成1-異丁氧基-4-(異氰酸基甲基)苯，然后與(4-氟芐基)-(N-甲基哌啶-4-基)胺反應(yīng)制得。此法操作繁瑣，條件苛刻，并且使用了劇毒光氣，不易工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(xiàn)[3-5]對(duì)上述方法進(jìn)行了改進(jìn)，但中間產(chǎn)物1-異丁氧基-4-(異氰酸基甲基)苯非常不穩(wěn)定，不易純化，且反應(yīng)中大量使用乙腈作為溶劑，毒性較大，價(jià)格昂貴。為此，本文對(duì)其制備方法進(jìn)行改進(jìn)。

1 材料與方法

1.1主要試劑 4-羥基甲苯、4-氟甲苯、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、N-甲基-4-氨基哌啶、鄰苯二甲酰亞胺、二碳酸二叔丁酯、無(wú)水碳酸鉀、異丁基溴、過(guò)氧化二苯甲酰、80%水合肼、氫氧化鈉、碳酸鈉、無(wú)水硫酸鈉、石油醚、濃鹽酸、二氯甲烷、95%乙醇均為化學(xué)純；四丁基溴化銨、DMF、乙酸乙酯、三乙胺、甲醇、CCl4均為分析純；去離子水。

1.2方法

1.2.14-異丁氧基甲苯的合成 室溫下，取250 ml三口燒瓶，加裝機(jī)器攪拌，稱取4-羥基甲苯5.4 g(0.05 mol)、無(wú)水碳酸鉀13.8 g(0.1 mol)和四丁基溴化銨1.6 g(0.005 mol)加入三口燒瓶中，然后加入DMF 100 ml，室溫?cái)嚢? h，然后加入異丁基溴8.2 ml(0.075 mol)，加熱至80℃，保溫反應(yīng)24 h，薄層色譜分析(展開(kāi)劑：乙酸乙酯∶石油醚=1∶8)顯示反應(yīng)完全，冷卻至室溫，濾除剩余的碳酸鉀，反應(yīng)液中加入200 ml純化水，用100 ml×2的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得4-異丁氧基甲苯7.1 g，收率86.6%。

1.2.24-異丁氧基芐溴的合成 稱取4-異丁氧基甲苯 8.2 g(0.05 mol)、NBS 8.9 g(0.05 mol)和過(guò)氧化二苯甲酰0.6 g(2.5 mmol)加入500 ml三口燒瓶中，量取CCl4 300 ml加入該瓶，加裝機(jī)械攪拌和回流冷凝管，加熱回流反應(yīng)8 h后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，依次用飽和碳酸鈉溶液和去離子水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得4-異丁氧基芐溴11.2g，收率91.8%。

1.2.34-異丁氧基芐胺的合成 稱取4-異丁氧基芐溴 12.2 g(0.05 mol)、鄰苯二甲酰亞胺8.8g(0.06 mol)和無(wú)水碳酸鉀13.8 g(0.1 mol)加入500 ml三口燒瓶中，量取250 ml DMF加入該瓶，加裝機(jī)械攪拌，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4 h，反應(yīng)結(jié)束后濾除剩余的碳酸鉀，然后加入去離子水200 ml和5%的NaOH溶液40 ml，充分?jǐn)嚢?，?00 ml×2的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮至干，然后加入95%乙醇120 ml和80%的水合肼7.8 g(0.125 ml)，回流反應(yīng)3 h，然后再加入濃鹽酸50 ml回流反應(yīng)2 h，冷卻到室溫，減壓蒸餾除去乙醇，加水100 ml，攪拌、過(guò)濾，濾液用5%的NaOH調(diào)節(jié)pH至12，用100 ml×2的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得4-異丁氧基芐胺7.0 g，收率78.2%。

1.2.44-氟芐溴的合成 稱取4-氟甲苯5.5 g(0.05 mol)、NBS 8.9 g(0.05 mol)和過(guò)氧化二苯甲酰0.6 g(2.5 mmol)加入500 ml三口燒瓶中，量取300 ml CCl4加入該瓶，加裝機(jī)械攪拌和回流冷凝管，加熱回流反應(yīng)8 h后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，依次用飽和碳酸鈉溶液和純化水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得4-氟芐溴8.5 g，收率89.9%。

1.2.5(4-氟芐基)-(N-甲基哌啶-4-基)胺的合成 稱取4-氟芐溴9.5 g(0.05 mol)，N-甲基-4-氨基哌啶5.7 g(0.05 mol)和無(wú)水碳酸鉀13.8 g(0.1 mol)加入500 ml三口燒瓶中，量取250 ml DMF加入反應(yīng)混合物中，加裝機(jī)械攪拌，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4 h，反應(yīng)結(jié)束后濾除剩余的碳酸鉀，濾液中加水200 ml，用200 ml×2的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用1.0 mol/L的稀鹽酸100 mL×2反萃取，合并水相，用2.0 mol/L NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至12，然后用200 ml×2的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得(4-氟芐基)-(N-甲基哌啶-4-基)胺9.5 g，收率85.6%。

1.2.6匹莫范色林的合成 稱取二碳酸二叔丁酯10.9 g(0.05 mol)放入250 ml三口燒瓶中，加裝機(jī)械攪拌，量取三乙胺13.8 ml(0.1 mol)和二氯甲烷200 ml加入三口燒瓶，充分?jǐn)嚢?，冰水浴降溫?℃～5℃，緩慢滴加(4-氟芐基)-(N-甲基哌啶-4-基)胺 11.1g(0.05 mol)和100 ml二氯甲烷的混合溶液，滴加完畢保溫0～5℃，反應(yīng)2 h，然后自然升至室溫再反應(yīng)2 h，再加入三乙胺13.8 ml(0.1 mol)和4-異丁氧基芐胺 9.0 g(0.05 mol)，加熱回流反應(yīng)4 h，薄層色譜(展開(kāi)劑：乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺=10∶3∶0.1)檢測(cè)反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物用100 ml×2水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得匹莫范色林粗品，然后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑(乙酸乙酯∶石油醚=1∶3)重結(jié)晶，得白色固體匹莫范色林14.6 g，收率68.5%，熔點(diǎn) 113.0℃～114.5℃。純度99.2%[高效液相色譜歸一化法：色譜柱Waters XTerra RP18 (4.6 mm×250 mm，5 μm)；流動(dòng)相為0.1%三氟乙酸的水溶液和乙腈溶液；柱溫35℃；檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm；流速1.0 ml/min]。產(chǎn)物匹莫范色林的結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振譜檢測(cè)確認(rèn)。

2 結(jié)果

2.1匹莫范色林的結(jié)構(gòu)質(zhì)譜 ESI-MS(m/z)：428[M+H]+。

2.2核磁共振氫譜 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.16～7.18(m,2H)，6.97～7.01(m,4H)， 6.78 (d,J=8.4 Hz,2H)，4.45～4.47(m,1H)，4.32～4.35(m,1H)，4.30(s,2H)，4.27(d, J=5.6 Hz,2H)，3.68(d,J=6.4 Hz,2H)，2.85～2.87(m,2H)，2.25(s,3H)，2.03～2.08(m,3H)，1.65～1.73(m,4H)，1.02(d,J=6.8 Hz,6H)。

3 結(jié)論

本文采用4-羥基甲苯和4-氟甲苯為原料。4-羥基甲苯與異丁基溴反應(yīng)生成4-異丁氧基甲苯，然后經(jīng)NBS溴代生成4-異丁氧基芐溴，再與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)、水解得到4-異丁氧基芐胺；4-氟甲苯經(jīng)NBS溴代生成4-氟芐溴，然后與N-甲基-4-氨基哌啶反應(yīng)得到(4-氟芐基)-(N-甲基哌啶-4-基)胺，然后與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，再與4-異丁氧基芐胺反應(yīng)生成匹莫范色林。

該合成工藝所得匹莫范色林經(jīng)高效液相色譜分析純度達(dá)到99%以上，六步合成工藝總收率高達(dá)32.8%，避免了劇毒光氣和乙腈的使用，步驟簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，無(wú)需柱色譜分離，適合工業(yè)化生產(chǎn)。