帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛治療研究進展

李育婷 李業(yè)賢 郭姝婧 李艷佳 張國強

1 引言

帶狀皰疹（herpeszoster，HZ）是由潛伏的水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）再激活引起的，多發(fā)生于免疫力低下人群，尤其是老年人。 VZV初次感染人體后臨床上表現(xiàn)為水痘或呈隱匿性感染，并潛伏于脊髓背根神經(jīng)節(jié)、顱腦感覺神經(jīng)節(jié)或腸道神經(jīng)元。 大約25%的病人出現(xiàn)HZ 相關(guān)并發(fā)癥，其中最常見的是帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（ post-herpetic neuralgia， PHN）［1］，我國定義為HZ 皮損愈合后持續(xù)至少1 個月的疼痛［2］，但國際上最常用的定義即HZ皮疹出現(xiàn)后持續(xù)至少3 個月的疼痛［3］。 PHN 的發(fā)病機制目前尚不明確，神經(jīng)可塑性是其產(chǎn)生的基礎(chǔ)，其機制可能包括：外周敏化、中樞敏化、炎性反應(yīng)、傳入阻滯、交感神經(jīng)功能異常等［4］。 PHN 在許多老年人中表現(xiàn)為單側(cè)皮膚神經(jīng)痛，通常涉及一種或多種類型的疼痛：自發(fā)性疼痛、燒灼樣疼痛、刀割樣疼痛、異常性疼痛和痛覺過敏。 受累部位的疼痛可能持續(xù)數(shù)月或數(shù)年并嚴(yán)重降低病人的生活質(zhì)量。

2 治療

PHN 治療仍存在困難，大多數(shù)以促進損傷神經(jīng)修復(fù)和功能調(diào)整為主，藥物治療是最基本和最常用的方法，一般遵循原則：早期、足量、足療程及聯(lián)合治療［2］。非藥物治療主要包括神經(jīng)阻滯和脈沖射頻治療，但療效差異性大。

2.1 系統(tǒng)藥物治療

2.1.1 抗驚厥藥：屬于一線治療藥物，第二代抗驚厥藥（普瑞巴林和加巴噴?。┡c第一代抗驚厥藥（卡馬西平和丙戊酸）相比，安全且耐受性更好，他們作用于電壓門控鈣通道的α-2δ亞基，從而減少包括谷氨酸在內(nèi)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。 老年病人因合并有其他系統(tǒng)疾病治療更復(fù)雜，每日多次給藥和不良事件的高發(fā)生率可能限制許多藥物的選擇。 Gupta 等［5］研究顯示，新型加巴噴丁緩釋劑的耐受性以及不良反應(yīng)的發(fā)生率似乎與年齡沒有相關(guān)性，可用于年齡≥75 歲的病人。 衰老與藥代動力學(xué)和藥效學(xué)變化密切相關(guān)，腎功能尤其受到衰老的影響，普瑞巴林和加巴噴丁等經(jīng)腎臟排泄藥物必須在腎功能不全病人中調(diào)整劑量。 接受加巴噴丁治療的病人有嗜睡、頭暈、外周性水腫、共濟失調(diào)和頭痛等不良反應(yīng)［6-7］，但這些不良反應(yīng)通常是短暫的。

2.1.2 三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）：屬于一線治療藥物，叔胺（阿米替林）和仲胺（去甲替林和地昔帕明）能有效緩解PHN。 已證明TCAs 通過禁止突觸前神經(jīng)末梢重新攝取5-羥色胺和去甲腎上腺素并阻斷鈉通道而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。 Collins 等［8］系統(tǒng)回顧了3 項臨床試驗，共108 例病人， 其中2 項試驗使用阿米替林， 1 項使用地昔帕明，結(jié)果顯示試驗組疼痛減輕的病人超過50%， 而對照組僅為4 %～6 %，表明2 種抗抑郁藥對PHN 有明顯鎮(zhèn)痛作用。 TCAs 經(jīng)常引起抗膽堿不良反應(yīng)，例如口干、胃腸不適、便秘、尿潴留、惡心、嘔吐、視力模糊和直立性低血壓，還會導(dǎo)致致命性心律失常，例如QT 間期延長，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速以及傳導(dǎo)異常病人的心臟驟停［9］。 因此，建議老年病人和有心血管疾病或低鉀血癥病史的病人使用TCAs 治療之前檢查基線心電圖。 低劑量的TCAs 不良反應(yīng)不太明顯，因此，建議在睡前以10 mg 的低劑量開始，每周逐漸滴定至50 ～100 mg／d 的目標(biāo)劑量。 由于與阿米替林相比，去甲替林和地昔帕明似乎具有更好的耐受性，因此更適用于老年病人［10］。

2.1.3 阿片類鎮(zhèn)痛藥：屬于二線治療藥物，常用藥物有嗎啡、羥考酮和芬太尼等。 從歷史上看，阿片類藥物在神經(jīng)病理性疼痛治療中的作用值得商榷，然而許多臨床研究已證明，阿片類藥物能有效改善PHN［11］，Raja 等［12］進行的隨機對照臨床試驗（RCT）中，與安慰劑相比，阿片類藥物顯著降低了PHN 病人的疼痛（疼痛緩解率分別為11.2%和38.2%）。 治療應(yīng)從小劑量開始，定期評估療效和安全性；一旦治療無效，應(yīng)立即停藥［13］，一般使用不超過8 周［2］。 阿片類藥物治療有諸多不良反應(yīng)，包括惡心、瘙癢、頭暈、鎮(zhèn)靜和便秘，除便秘外，其他不良反應(yīng)都是短暫的。 因此，在使用阿片類藥物時，尤其是老年病人應(yīng)積極預(yù)防便秘。

2.1.4 曲馬多：屬于二線治療藥物，曲馬多是人工合成的可待因的4-苯基-哌啶類似物，充當(dāng)μ-阿片受體激動劑和5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制劑。 因此，他具有阿片樣物質(zhì)和TCAs 的特性。 在隨機雙盲試驗中，曲馬多緩解PHN 病人至少50%疼痛強度的比例為53%，而對照組為30%［14］。 其療效弱于強阿片類藥物，而耐受性優(yōu)于強阿片類藥物［11］。 不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，包括惡心、頭暈、便秘、嗜睡和頭痛［15］。 曲馬多與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性單胺氧化酶抑制劑同時使用可導(dǎo)致5-羥色胺綜合征或癲癇發(fā)作［10］。

2.2 外用藥物治療

2.2.1 5%利多卡因貼劑：屬于一線治療藥物，利多卡因抑制鈉離子通道，阻斷痛覺感受器，降低PHN 病人異常疼痛。 其作用長達12 h［16］，而不會引起局部麻醉。 此外，貼劑可避免疼痛部位的機械刺激，局部使用低濃度利多卡因可減少藥物吸收，具有良好的安全性和耐受性。 Navez 等［17］進行的系統(tǒng)評價顯示，與全身鎮(zhèn)痛藥普瑞巴林相比，2 種治療方法在PHN 疼痛緩解方面療效相當(dāng)，但5%利多卡因貼劑治療的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。 以上2 種聯(lián)合使用可以有效緩解疼痛［18-19］，因利多卡因貼劑長期外用有效，病人耐受性和依從性更好，特別適合老年病人。 接受利多卡因貼劑治療的一小部分病人報告了輕度至中度局部皮膚反應(yīng)，包括超敏反應(yīng)、紅斑、刺激、瘙癢、感覺異常和皮疹，停止使用即可緩解。

2.2.2 辣椒素：屬于二線治療藥物，辣椒素是從辣椒中提取的生物堿，充當(dāng)了傳入感受器終端的瞬時受體電位香草Ⅰ型受體（TRPV1）的激動劑。 常用外用劑型為0.075%辣椒素霜或8%辣椒素貼。 重復(fù)使用辣椒素會導(dǎo)致P 物質(zhì)和其他神經(jīng)肽從無髓鞘C 纖維中耗盡，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果。 辣椒素通常因其誘發(fā)的刺激感和燒灼感而受限制，特別是在患有嚴(yán)重異常性疼痛的病人中，因此建議先用局部麻醉劑預(yù)處理30 ～90 min 后再使用辣椒素［20-21］。

2.3 其他藥物治療 盡管經(jīng)過數(shù)十年的研究，在首次出現(xiàn)皮疹時即使用抗病毒藥來降低PHN 的發(fā)病率的證據(jù)仍是不足的［22］，Chen 等［23］進行的RCT 證明抗病毒藥不能降低PHN 的發(fā)病率。 糖皮質(zhì)激素通常用于治療HZ，口服或靜脈注射可顯著減輕HZ 疼痛，對預(yù)防PHN 無效［24］。 選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（度洛西汀和文拉法辛）可用于治療PHN，這些藥物已證明對神經(jīng)性疼痛有鎮(zhèn)痛作用［20］。

2.4 微創(chuàng)介入治療

2.4.1 神經(jīng)阻滯：近年來神經(jīng)阻滯療法在PHN 治療方面受到重視，包括硬膜外阻滯、交感神經(jīng)阻滯、神經(jīng)叢阻滯、神經(jīng)干阻滯和局部神經(jīng)阻滯等，以短暫阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)功能，既能達到治療作用，又對神經(jīng)無損傷［25］。神經(jīng)阻滯減輕了PHN 及持續(xù)時間，頭面部HZ 根據(jù)具體部位可選擇三叉神經(jīng)阻滯、星狀神經(jīng)節(jié)阻滯（SGB）、枕神經(jīng)阻滯等。 軀干、四肢HZ 可選擇硬膜外阻滯、椎旁神經(jīng)阻滯等。 連續(xù)硬膜外阻滯可有效治療頑固性PHN，能將藥物持續(xù)注入病變神經(jīng)支配區(qū)，藥物濃度波動小，能及時、有效持續(xù)鎮(zhèn)痛［26］。 Kumar等［27］研究證明硬膜外阻滯對PHN 的治療有效，但交感神經(jīng)阻滯仍需要RCT 進一步驗證。

2.4.2 神經(jīng)毀損術(shù)：以手術(shù)、物理或化學(xué)方法不可逆破壞交感神經(jīng)以永久性阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)功能而達到鎮(zhèn)痛目的，包括選擇性交感神經(jīng)切斷術(shù)、射頻熱凝術(shù)、液氮冷凍術(shù)、局部注射藥物等。 神經(jīng)毀損為不可逆的治療，可能產(chǎn)生其所支配區(qū)域的感覺麻木甚至肌力下降等并發(fā)癥，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并取得病人的知情同意［28］。

2.4.3 鞘內(nèi)藥物輸注治療：通過直接注射或在病人體內(nèi)埋藏藥物輸注泵， 將泵內(nèi)的藥物輸注到病人的蛛網(wǎng)膜下腔， 作用于脊髓或中樞相應(yīng)的位點， 阻斷疼痛信號向中樞傳遞， 使疼痛信號無法到達大腦皮層， 從而達到控制疼痛的目的［2］。 常見的藥物包括局麻藥、阿片類藥物和糖皮質(zhì)激素等。 Kotani 等［29］研究顯示鞘內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素能有效緩解PHN，但該技術(shù)增加了黏連性蛛網(wǎng)膜炎、真菌性腦膜炎的風(fēng)險。

2.4.4 脈沖射頻：具有定位準(zhǔn)確、破壞程度低、毀損范圍可控，并發(fā)癥少等優(yōu)點，近年來用于PHN 治療。 在不損傷組織的情況下向神經(jīng)組織提供短時間的射頻電流，具有480 ms 的脈沖間歇期，因脈沖擴散使得電極所產(chǎn)生的溫度不超過42℃，該溫度不會引起神經(jīng)損傷，因此避免了諸如感覺減退、感覺異常和運動障礙等并發(fā)癥。 Ding 等［30］進行的RCT 中試驗組為CT 引導(dǎo)下星狀神經(jīng)節(jié)脈沖射頻（SG-P），對照組為SG-B，術(shù)后2 組VAS 均下降，SG-P 組總有效率高于SG-B 組（P＜0.05）。 Yeh 等［31］動物實驗結(jié)果表明，早期使用脈沖射頻可更持久、有效地抑制痛覺超敏的神經(jīng)通路。

2.4.5 神經(jīng)電刺激：該技術(shù)通過微創(chuàng)，皮下放置電極在目標(biāo)區(qū)域施加永久性電刺激，包括脊髓電刺激（SCS）、外周神經(jīng)電刺激（ PNS） 、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激（TENS） 等，可以在有限的目標(biāo)區(qū)域內(nèi)通過降低外周和中樞神經(jīng)敏感化、調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性、增加內(nèi)源性鎮(zhèn)痛因子而緩解疼痛。 這種治療的成功可歸因于皮內(nèi)受體和神經(jīng)元激活以及生理性順行傳導(dǎo)，此方法不會刺激運動纖維，因此不會產(chǎn)生強直的肌肉痙攣［32］。

2.4.6 臭氧（O3）注射：O3是由3 個氧原子組成的分子，在常溫下具有高能量，快速且自發(fā)地分解成氧氣（O2）和單個氧原子（O），具有很強的氧化性。 常用治療方法包括皮內(nèi)O3注射，O3椎間孔注射，O3混合自體血回輸，O3聯(lián)合椎旁神經(jīng)阻滯，O3聯(lián)合脈沖射頻等［33］。治療PHN 可能與以下機制有關(guān)：（1）O3具有很強的殺菌作用［34］；（2）O3能增加紅細胞的攜氧能力，增加細胞和組織的供氧，改善受損神經(jīng)和皮膚組織中的微循環(huán)，促進局部神經(jīng)和組織的修復(fù)；（3）O3與血液混合可產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），作為重要信使激活人體免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)IL、IFN 及其他細胞因子的產(chǎn)生，激活和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能［35］；（4）O3自血療法可以給人帶來愉悅的感覺，緩解病人的疲勞和抑郁［36］。 臨床中O3治療仍存在一些并發(fā)癥如頭痛、顱內(nèi)積氣和呼吸心跳驟停［37-38］。 王家雙等［39］曾統(tǒng)計30 例PHN 住院病人，結(jié)果提示以O(shè)3介入為主的規(guī)范化治療可72 h 內(nèi)快速控制劇烈疼痛，5 年隨訪期間疼痛程度及VAS 無明顯波動，可一定程度上提高病人生活質(zhì)量。

2.4.7 肉毒桿菌毒素注射：使用肉毒桿菌毒素治療PHN 有很好的療效，幾乎沒有不良反應(yīng)，特別是對止痛藥反應(yīng)不佳的病人［40］。 動物研究表明肉毒桿菌毒素A 的鎮(zhèn)痛作用有幾種可能的作用機制［41］：（1）抑制運動和感覺神經(jīng)元釋放疼痛介質(zhì)（P 物質(zhì)、谷氨酸），阻斷降鈣素基因相關(guān)肽和其他神經(jīng)肽的釋放；（2）抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放來減少慢性炎癥和急性損傷；（3）使中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中鈉通道失活。 Meta 分析表明超聲引導(dǎo)下周圍神經(jīng)注射肉毒桿菌毒素A 治療頑固性PHN 具有很好的療效［42］。 Apalla 等［43］在皮疹區(qū)域真皮深層注射肉毒桿菌毒素A 進行臨床分組研究，試驗組15 例病人中13 例VAS 評分明顯降低，睡眠質(zhì)量明顯提高，并在觀察的16 周內(nèi)維持穩(wěn)定。

2.5 物理治療 臨床上常用的有液氮噴霧治療、紅光治療、半導(dǎo)體激光治療、微波治療、窄譜中波紫外線、威伐光、MORA-Color 生物物理治療儀等。 光療能使細胞吸收光能并在局部產(chǎn)熱，使患區(qū)血供增加，促進細胞代謝，有效緩解疼痛。

2.6 心理治療 大多數(shù)PHN 病人伴有焦慮、抑郁，甚至自殺傾向等心理障礙。 焦慮、抑郁等不良情緒又可加重疼痛，造成惡性循環(huán)，應(yīng)輔以心理治療，包括心理暗示、行為調(diào)整、分散注意力等。

3 總結(jié)

目前仍缺乏治愈PHN 的手段，治療的主要目的是緩解疼痛和提高生活質(zhì)量。 隨著近些年對神經(jīng)病理性疼痛的深入研究，新型治療藥物的開發(fā)與應(yīng)用可能會成為PHN 治療的一個重點研究方向。 PHN 的診斷及治療尚需皮膚科、疼痛科、中醫(yī)科、心理科等多學(xué)科協(xié)作建立臨床路徑，制定更有效、安全和規(guī)范的診療方案，以提高診治效率。 HZ 疫苗接種可能是未來預(yù)防和減少HZ 和PHN 發(fā)病率的最佳選擇。