青霉素類(lèi)藥物皮膚試驗(yàn)執(zhí)行情況調(diào)查

賈 平 謝彩霞 朱亞敏 李小群

1.四川省人民醫(yī)院外科ICU，四川成都 610072；2.四川省邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院護(hù)理部，四川邛崍 644530

1928 年英國(guó)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明首先發(fā)現(xiàn)了世界上第一種抗生素青霉素，廣泛應(yīng)用于臨床。青霉素類(lèi)抗生素是一類(lèi)具有重要臨床價(jià)值且應(yīng)用廣泛的抗菌藥物[1]，《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》規(guī)定患者在使用青霉素類(lèi)抗生素前均需做青霉素皮膚試驗(yàn)（以后簡(jiǎn)稱皮試）[2]，此規(guī)定明確了青霉素類(lèi)藥物皮試應(yīng)使用普通青霉素皮試,而非藥物本身 (原藥或本藥) 來(lái)皮試。青霉素類(lèi)藥物規(guī)范皮試對(duì)過(guò)敏性休克等速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)有良好的預(yù)測(cè)作用[2]，但皮試的執(zhí)行上較混亂[3]，河北省藥品監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)中心2015 年1月～2017年6月收集注射用氨芐西林鈉導(dǎo)致71例過(guò)敏性休克病例報(bào)告(包括5例死亡病例)[4]。為了解規(guī)范青霉素類(lèi)藥皮試，本研究對(duì)國(guó)內(nèi)三個(gè)地區(qū)45家綜合公立醫(yī)院青霉素類(lèi)藥品試驗(yàn)現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用分層調(diào)查的方法，調(diào)查國(guó)內(nèi)四川、廣西、重慶三個(gè)地區(qū)三甲、三乙、二甲各15家共45家公立綜合性醫(yī)院。每家醫(yī)院主要調(diào)查了護(hù)理部關(guān)于青霉素類(lèi)藥物皮試相關(guān)規(guī)范及青霉素類(lèi)藥物皮試執(zhí)行情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：自愿參加調(diào)查且在使用青霉素類(lèi)藥物的醫(yī)院；醫(yī)院有青霉素類(lèi)藥物相關(guān)管理規(guī)范，規(guī)范明確提出青霉素類(lèi)藥物皮試要求，根據(jù)此規(guī)范判斷青霉素類(lèi)藥物皮試是否按《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。排除標(biāo)準(zhǔn)：不愿參加調(diào)查且醫(yī)院未使用青霉素類(lèi)藥物；醫(yī)院未出臺(tái)相關(guān)青霉素類(lèi)藥物皮試規(guī)范。

1.2 方法

1.2.1 研究工具 采取自行設(shè)計(jì)問(wèn)卷進(jìn)行調(diào)查，問(wèn)卷的內(nèi)容效度（content validity index, CVI）專(zhuān)家評(píng)判法為0.83，Cronbach'sα系數(shù)為0.76。調(diào)查問(wèn)卷主要分為兩部分，第一部分為調(diào)查醫(yī)院基本信息；第二部分設(shè)計(jì)青霉素類(lèi)藥物皮試執(zhí)行情況：包括青霉素類(lèi)藥物皮試相關(guān)規(guī)范制定部門(mén)；規(guī)范中要求青霉素來(lái)藥物皮試液來(lái)源于原藥、普通青霉素或兩種皮試都進(jìn)行？皮試液劑量、濃度、配制方法？單位是否培訓(xùn)過(guò)《青霉素皮膚試驗(yàn)專(zhuān)家共識(shí)》？單位近5年是否因使用青霉素類(lèi)藥物發(fā)生過(guò)過(guò)敏反應(yīng)？

1.2.2 調(diào)查方法 征得調(diào)查醫(yī)院護(hù)理管理部門(mén)同意后發(fā)放問(wèn)卷星調(diào)查問(wèn)卷，由護(hù)理管理部門(mén)（護(hù)理部）工作人員按實(shí)際情況填寫(xiě)問(wèn)卷。

1.2.3 資料收集 采用問(wèn)卷星發(fā)放收集問(wèn)卷，共調(diào)查45家醫(yī)院，收回問(wèn)卷45份，均為有效問(wèn)卷，回收率為100%。

2 結(jié)果

2.1 青霉素類(lèi)藥品皮試液來(lái)源

45家醫(yī)院中，按照《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》及《青霉素皮膚試驗(yàn)專(zhuān)家共識(shí)》要求皮試的醫(yī)院數(shù)僅有5家，皮試液來(lái)源規(guī)范率僅為11.1%。規(guī)范率三甲醫(yī)院與二甲醫(yī)院均為13.3%，三乙醫(yī)院為6.7%。采用原藥皮試的醫(yī)院有34家，占75.6%。見(jiàn)表1。

2.2 所調(diào)查醫(yī)院青霉素類(lèi)藥物皮試規(guī)范出處及皮試規(guī)范醫(yī)院培訓(xùn)情況

調(diào)查的45家醫(yī)院中，青霉素類(lèi)藥物皮試規(guī)范主要由護(hù)理部制定，藥學(xué)部也參與制定；其中15家三甲醫(yī)院醫(yī)務(wù)部也參與了制定青霉素類(lèi)藥物皮試相關(guān)規(guī)范。6.5%的醫(yī)院在醫(yī)院層面培訓(xùn)學(xué)習(xí)了《青霉素皮膚試驗(yàn)專(zhuān)家共識(shí)》；95.5%的醫(yī)院5年來(lái)發(fā)生過(guò)青霉素類(lèi)藥物不良反應(yīng)，其中有一家醫(yī)院發(fā)生青霉素過(guò)敏性休克而搶救。

3 結(jié)論

青霉素類(lèi)藥物皮試液來(lái)源比較混亂，未完全嚴(yán)格遵照《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》及《青霉素皮膚試驗(yàn)專(zhuān)家共識(shí)》的規(guī)定執(zhí)行皮試操作規(guī)范，存在一定的安全隱患，青霉素類(lèi)藥品皮試相關(guān)問(wèn)題亟待規(guī)范。

4 討論

4.1 青霉素類(lèi)藥物使用青霉素皮試的依據(jù)

青霉素是人類(lèi)歷史上治療細(xì)菌感染性疾病的第一個(gè)武器[5]，患者在使用青霉素類(lèi)藥物之前必須進(jìn)行青霉素皮試[6]，靜脈給藥不良反應(yīng)發(fā)生率更高[7]。我國(guó)藥典和2004 年原衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中明確規(guī)定：青霉素類(lèi)藥物無(wú)論采用何種途徑給藥，用藥前必須先做青霉素皮膚敏感試驗(yàn)[8]。青霉素類(lèi)有共同的母核結(jié)構(gòu)6-氨基青霉烷酸，尤其是半合成的廣譜青霉素，其降解產(chǎn)物及制劑中的高分子聚合物可作為抗原或半抗原迅速進(jìn)入機(jī)體引起過(guò)敏反應(yīng)[9]。我國(guó)統(tǒng)計(jì)青霉素類(lèi)藥物過(guò)敏患者的發(fā)生率為0.7%～10.0%，過(guò)敏性休克發(fā)生率為0.004%～0.015%[3]。法律層面上，《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》規(guī)定患者在使用青霉素類(lèi)抗生素前均需做青霉素皮試試驗(yàn)[1]。陳敏等[10]的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)“使用青霉素類(lèi)抗生素前均需進(jìn)行青霉素皮試”該規(guī)定知曉率不高，存在一定的安全隱患，本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)該規(guī)定的執(zhí)行率有待提高。青霉素類(lèi)藥物部分使用說(shuō)明書(shū)明確規(guī)定需要青霉素皮試（如芐星青霉素、阿莫西林克拉維酸鉀等），部分說(shuō)明書(shū)只是闡述需要做皮膚試驗(yàn)（如注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉），沒(méi)有明確提出到底是本藥物皮試還是使用青霉素皮試。青霉素類(lèi)和頭孢類(lèi)抗菌藥物的皮試執(zhí)行方面較混亂，該現(xiàn)象在全國(guó)很多醫(yī)院普遍存在[10]。幾年過(guò)去了，該現(xiàn)狀的改觀并不如人意。本次調(diào)查中，有13.3%的醫(yī)院采用雙皮試，先進(jìn)行青霉素皮試再進(jìn)行本藥皮試；這樣操作表面提高了安全系數(shù)，其意義不大。既增加了患者痛苦，又增加了護(hù)理人員工作量和人力物力成本，還降低了患者的滿意度，特別是在兒科患者中尤為突出。

4.2 青霉素類(lèi)藥物（以芐星青霉素為例）其理化性質(zhì)決定皮試液來(lái)源于普通青霉素

長(zhǎng)效青霉素（芐星青霉素）為青霉素類(lèi)藥品，說(shuō)明書(shū)上注明其成分為青霉素的二苯基乙二胺鹽與適量緩沖劑及混懸劑制成的無(wú)菌粉末,難溶于水[11]，見(jiàn)圖1?；鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑?；鞈覄┚咻^高表面自由能，在重力作用下極易出現(xiàn)沉淀、聚結(jié)而無(wú)法分散，當(dāng)用溶媒對(duì)其溶解時(shí)，在很短時(shí)間內(nèi)聚集成較大的顆粒，時(shí)間越長(zhǎng)聚集顆粒越大[4]。如皮試液來(lái)源于原藥，原藥配制后很快沉淀（圖2）。由于皮試液配制劑量較小，在操作中會(huì)引起誤差，造成皮試液濃度的差異，如濃度高，會(huì)增加局部組織刺激，導(dǎo)致疼痛感增加，使局部組織充血，假陽(yáng)性率也隨之增加[12]。注入到皮內(nèi)的皮試液有可能是沉淀物部分（濃度高增加局部組織刺激、疼痛感增加、局部組織充血，呈現(xiàn)假陽(yáng)性）；若注入到皮內(nèi)的皮試液是非沉淀部分（藥液劑量濃度不夠呈現(xiàn)假陰性），假陰性危險(xiǎn)大，患者容易發(fā)生過(guò)敏性休克而導(dǎo)致生命安全。

表1 青霉素皮試液來(lái)源（n=45）

圖1 芐星青霉素難溶于水

圖2 芐星青霉素配置后沉淀

4.3 青霉素類(lèi)藥物皮試來(lái)源規(guī)范率低的原因

2017年10 月原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥評(píng)價(jià)專(zhuān)家委員會(huì)出臺(tái)了《青霉素皮膚試驗(yàn)專(zhuān)家共識(shí)》，部分醫(yī)務(wù)人員對(duì)該共識(shí)未牢固掌握。大家普遍認(rèn)為用什么藥就應(yīng)用藥物本身皮試，而忽略了藥物本身的一些特殊理化性質(zhì)（如芐星青霉素其理化性質(zhì)決定皮試液來(lái)源于普通青霉素而非本藥）會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性假陰性產(chǎn)生；走訪詢問(wèn)部分藥學(xué)專(zhuān)業(yè)人員及專(zhuān)業(yè)律師，也得到這樣的錯(cuò)誤認(rèn)知。

青霉素類(lèi)藥物皮試液來(lái)源不規(guī)范及混亂還有一個(gè)因素就是規(guī)范的制定者非操作者，未親身操作；同時(shí)，青霉素類(lèi)藥物使用相對(duì)較少，臨床操作者未引起重視。根據(jù)調(diào)查結(jié)果，43家醫(yī)院近5年來(lái)發(fā)生過(guò)青霉素類(lèi)藥物過(guò)敏反應(yīng)，其中有一家醫(yī)院發(fā)生青霉素過(guò)敏性休克而搶救。大家分析原因均從藥物本身致敏性方面考慮，忽視了皮試液來(lái)源相關(guān)問(wèn)題。

本次調(diào)查結(jié)果顯示，采用原藥皮試的醫(yī)院有34家，占比75.6%。34家醫(yī)院中，有21家醫(yī)院規(guī)范中要求青霉素類(lèi)藥物采用本藥皮試，皮試液劑量濃度配制方法參照青霉素。此操作方法可行性值得商榷，如注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉，其劑量為克，青霉素劑量為單位，配制方法可以參照，其濃度與劑量無(wú)法參照，單位數(shù)與克數(shù)如何換算？13家醫(yī)院規(guī)范中要求青霉素類(lèi)藥物皮試濃最終配制成300～500μg/mL。此操作方法也較困難，如芐星青霉素為120萬(wàn)/支，單位與克或微克如何換算？

4.4 青霉素類(lèi)藥物皮試液來(lái)源不規(guī)范（混亂）應(yīng)對(duì)措施

目前青霉素類(lèi)藥物皮試液來(lái)源不規(guī)范，管理者首先要重視，特別是藥學(xué)部門(mén)及護(hù)理管理者，對(duì)國(guó)家相關(guān)規(guī)范要全院培訓(xùn)學(xué)習(xí)，人人知曉。護(hù)理操作者需要慎獨(dú)嚴(yán)謹(jǐn)，操作過(guò)程中勤思考，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)提出討論，嚴(yán)密觀察過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致的原因。

4.5 青霉素類(lèi)藥物皮試劑量精確度有待提高

教科書(shū)第五版基礎(chǔ)護(hù)理學(xué)對(duì)青霉素（以80萬(wàn)U/瓶為例）皮試液配制標(biāo)準(zhǔn)是加入4mL生理鹽水，青霉素鈉含量20U/0.1mL[13]; 原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥評(píng)價(jià)專(zhuān)家委員會(huì)達(dá)成的青霉素皮膚試驗(yàn)專(zhuān)家共識(shí)中配制方法：80萬(wàn)U/瓶注入4mL生理鹽水，最終配成500U/mL青霉素皮試液[1]。兩種配制方法都忽略了藥物粉劑本身的體積和容量。80萬(wàn)U/瓶的青霉素加入4mL生理鹽水后其體積大于4mL，80萬(wàn)U和160萬(wàn)U注射用青霉素鈉加入4mL生理鹽水溶解后，其溶液體積分別為4.34、4.67mL，均大于規(guī)定體積[14]，最終皮試液濃度與教科書(shū)和專(zhuān)家共識(shí)有一定出入。使用青霉素類(lèi)藥物本藥皮試的醫(yī)院多采取基礎(chǔ)護(hù)理學(xué)頭孢皮試操作規(guī)范進(jìn)行皮試，青霉素類(lèi)藥物如“注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀”及注射用“阿莫西林鈉舒巴坦鈉”單位均為克，采用頭孢皮試濃度進(jìn)行皮試液配制，青霉素類(lèi)藥物與頭孢類(lèi)藥物存在很大的區(qū)別，這一操作方法值得商榷。青霉素皮試的評(píng)估是目前預(yù)測(cè)青霉素速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)最為快捷、敏感和經(jīng)濟(jì)的方法，可有效降低患者發(fā)生過(guò)敏性休克等嚴(yán)重威脅生命的風(fēng)險(xiǎn)[15]，青霉素皮試的規(guī)范管理需進(jìn)一步加強(qiáng)和重視。