依普利酮治療原發(fā)性高血壓療效和安全性的Meta分析

張平，鄒婧，高存州

在我國(guó)，原發(fā)性高血壓是最常見(jiàn)的心血管疾病，可對(duì)心、腦、腎等重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能造成損傷，嚴(yán)重威脅人們的生命安全。因此，選擇有效、合理的藥物進(jìn)行治療尤為重要。第二代醛固酮受體拮抗劑依普利酮，與螺內(nèi)酯一樣，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，阻斷水鈉重吸收，從而降低血壓，其治療原發(fā)性高血壓的療效及安全性雖已有報(bào)道，但本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了最新的相關(guān)研究，為臨床應(yīng)用提供更為可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，至少隨訪(fǎng)8周。

1.1.2 研究對(duì)象符合原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。排除繼發(fā)性高血壓、惡性高血壓、冠心病、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重瓣膜性心臟病、糖尿病、對(duì)實(shí)驗(yàn)藥品成分過(guò)敏者。

1.1.3 干預(yù)措施對(duì)照組接受安慰劑或其他類(lèi)型降壓藥治療，實(shí)驗(yàn)組接受依普利酮治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)降壓療效的觀(guān)察指標(biāo)為平均血壓（收縮壓和舒張壓）變化，副作用的效應(yīng)指標(biāo)為總不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、資料不完整、無(wú)法獲取全文、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索EMbase、PubMed、Cochrane圖書(shū)館、CNKI、維普、萬(wàn)方。中文用檢索詞“（醛固酮拮抗劑or依普利酮）and高血壓”，英文檢索詞為：“（aldosterone antagonist or eplerenone）and（hypertension or high blood pressure）”。文獻(xiàn)語(yǔ)種限中英文。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年5月。

1.3 資料提取文獻(xiàn)資料用統(tǒng)一的表格，提取資料項(xiàng)目主要包括發(fā)表年份、研究類(lèi)型、隨機(jī)分配的病例數(shù)、人口學(xué)特征、干預(yù)措施、療程、平均血壓（收縮壓和舒張壓）變化和總不良反應(yīng)與嚴(yán)重不良反應(yīng)例數(shù)。所有的數(shù)據(jù)均輸入系統(tǒng)評(píng)價(jià)管理軟件（RevMan 5.3）軟件進(jìn)行研究結(jié)果分析與報(bào)告。由2名研究員獨(dú)立提取資料，遇不同意見(jiàn)時(shí)，通過(guò)討論解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評(píng)估方法對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估。主要包括：①選擇偏倚的防止：是否真正采用隨機(jī)方法并對(duì)隨機(jī)進(jìn)行分配隱藏。②實(shí)施偏倚的防止：研究對(duì)象及實(shí)施研究措施者是否采用盲法。③失訪(fǎng)偏倚的防止：退出和失訪(fǎng)是否完全描述；是否采用意向治療分析。④測(cè)量偏倚的防止：是否采用統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)量方法；評(píng)價(jià)員是否采用盲法。⑤報(bào)告偏倚的防止：是否存在發(fā)表偏倚、語(yǔ)言偏倚及引文偏倚等；⑥其他偏倚的防止。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差（WMD）及95%置信區(qū)間（CI）表示，計(jì)數(shù)資料以比值比（OR）及95%CI表示。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)同類(lèi)研究間的異質(zhì)性，若I2≤50%，研究間存在異質(zhì)性的可能性小，采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，研究間存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)917篇，其中中文177篇，英文740篇；排除重復(fù)文獻(xiàn)552篇，通過(guò)閱讀題目和摘要排除與本研究不符的文獻(xiàn)309篇，余下56篇通過(guò)進(jìn)一步閱讀全文排除24篇，最終32篇文獻(xiàn)閱讀全文后，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定納入15篇[1-15]文獻(xiàn)，其中中文5篇，英文10篇。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)3900例患者納入研究，基本情況見(jiàn)表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖1～2。

表1 納入研究的基本情況

2.3 Meta分析

2.3.1 依普利酮vs. 安慰劑6篇文獻(xiàn)[1,2,4,6,8,10]共1827例患者進(jìn)行了依普利酮與安慰劑相比降壓療效和安全性的研究。療效方面，各研究間存在高度異質(zhì)性差異（收縮壓：I2=99%；舒張壓：I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：與安慰劑相比，依普利酮能顯著降低收縮壓（WMD=-8.70 mmHg，95%CI：-8.84～-8.57，P＜0.00001）與舒張壓（WMD=-4.49 mmHg，95%CI：-4.58～-4.41，P＜0.00001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3～4）。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總

圖3 依普利酮與安慰劑相比收縮壓降低效果的分析

圖4 依普利酮與安慰劑比較舒張壓降低效果的分析

安全性方面，各研究間同質(zhì)性良好（總不良反應(yīng)：I2=2%；嚴(yán)重不良反應(yīng)：I2=18%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：與安慰劑相比，依普利酮總不良反應(yīng)（OR=1.24，95%CI：1.00～1.54，P=0.40）與嚴(yán)重不良反應(yīng)（OR=1.87，95%CI：0.44～5.64，P=0.29）的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5～6）。

圖5 依普利酮與安慰劑比較總不良反應(yīng)發(fā)生率的分析

圖6 依普利酮與安慰劑比較嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的分析

圖7 依普利酮與其他抗高血壓藥物相比收縮壓降低效果總分析

圖8 依普利酮與其他抗高血壓藥物相比舒張壓降低效果總分析

圖9 依普利酮與各類(lèi)抗高血壓藥物相比收縮壓降低效果分析

2.3.2 依普利酮vs. 其他抗高血壓藥物11篇文獻(xiàn)[2-5,7,9,11-15]共2135例患者進(jìn)行了依普利酮與其他抗高血壓藥物相比降壓療效和安全性的研究。療效方面，各研究間存在高度異質(zhì)性差異（收縮壓：I2=100%；舒張壓：I2=100%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：與其他抗高血壓藥物相比，依普利酮對(duì)收縮壓（WMD=-3.00 mmHg，95%CI：-3.15～-2.86，P＜0.00001）和舒張壓（WMD=-0.87 mmHg，95%CI：-0.96～-0.78，P＜0.00001]的降低效果更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖7～8）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，依普利酮對(duì)收縮壓的降低效果不及螺內(nèi)酯（WMD=6.40 mmHg，95%CI：5.89～6.91，P＜0.00001）和依那普利（WMD=0.70 mmHg，95%CI：0.05～1.35，P=0.03），優(yōu)于氨氯地平（WMD=-0.40 mmHg，95%CI：-0.66～-0.14，P=0.003）和血管緊張素受體拮抗劑（WMD=-6.13 mmHg，95%CI：-6.33～-5.94，P＜0.00001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖9）。依普利酮對(duì)舒張壓的降低效果不及螺內(nèi)酯（WMD=3.10 mmHg，95%CI：2.75～3.45，P＜0.00001）、依那普利（WMD=1.43 mmHg，95%CI：1.05～1.80，P＜0.00001）和氨氯地平（WMD=2.40 mmHg，95%CI：2.23～2.57，P＜0.00001），優(yōu)于血管緊張素受體拮抗劑（WMD=-3.19 mmHg，95%CI：-3.31～-3.07，P＜0.00001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖10）。

圖10 依普利酮與各類(lèi)抗高血壓藥物相比舒張壓降低效果分析

安全性方面，各研究間同質(zhì)性良好（總不良反應(yīng)：I2=0%；嚴(yán)重不良反應(yīng)：I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：與其他抗高血壓藥物相比，依普利酮總不良反應(yīng)（OR=0.98，95%CI：0.80～1.20，P=0.84）與嚴(yán)重不良反應(yīng)（OR=1.98，95%CI：0.84～4.65，P=0.12）的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖11～12）。

圖11 依普利酮與其他抗高血壓藥物相比總不良反應(yīng)發(fā)生率的總分析

圖12 依普利酮與其他抗高血壓藥物相比嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的總分析

3 討論

高血壓病現(xiàn)已為全球疾病負(fù)擔(dān)的首位病因[16]，其機(jī)制涉及心血管、神經(jīng)及內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)。由于腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)激活是高血壓病發(fā)生的重要機(jī)制之一，因此，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）或醛固酮受體拮抗劑均可達(dá)到降低血壓的目的。然而，研究發(fā)現(xiàn)僅使用ACEI或ARB后部分患者血漿醛固酮會(huì)出現(xiàn)先下降再升高，即“醛固酮逃逸”現(xiàn)象[17]，且ACEI出現(xiàn)醛固酮逃逸的時(shí)間更短、程度更重[18]，當(dāng)在此基礎(chǔ)處上加用醛固酮受體拮抗劑后可有效抑制醛固酮逃逸[19]，表明醛固酮受體拮抗劑可用于難治性高血壓的治療。第一代醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯由于其嚴(yán)重的性激素相關(guān)副作用限制了其應(yīng)用。新型醛固酮受體拮抗劑依普利酮，與螺內(nèi)酯相比，提高了對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體的選擇性，且?guī)缀鯚o(wú)性激素相關(guān)副作用，在高血壓的治療方面具有廣泛的應(yīng)用前景。

研究顯示，與安慰劑相比，依普利酮可有效降低血壓。與其他抗高血壓藥物總體比較發(fā)現(xiàn)，依普利酮在降壓方面有一定優(yōu)勢(shì)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，依普利酮降壓療效不及螺內(nèi)酯和依那普利，優(yōu)于血管緊張素受體拮抗劑，對(duì)收縮壓的降低療效優(yōu)于氨氯地平，對(duì)舒張壓的降低療效不及氨氯地平。與此前薈萃分析結(jié)果不完全一致[20,21]。依普利酮的主要不良反應(yīng)有高鉀血癥、眩暈、頭痛、咳嗽、疲勞、腹痛、腹瀉、蛋白尿、流感樣癥狀等。與其他抗高血壓藥物相比，依普利酮治療原發(fā)性高血壓其總不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此結(jié)果與丁進(jìn)葉等[20]的研究相一致。

本研究?jī)?yōu)點(diǎn)在于：①納入文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在一定程度上減少了混雜因素的影響；②與以往同類(lèi)型Meta分析相比，納入了更多的研究。局限性在于：①納入文獻(xiàn)中雖都提及“隨機(jī)”二字，但只有3項(xiàng)研究描述隨機(jī)化分組方法[1,2,10]，可能存在隨機(jī)方法不嚴(yán)謹(jǐn)；②只有一項(xiàng)研究描述了分配隱藏，其他均未描述，可能導(dǎo)致選擇性偏倚；③12項(xiàng)研究均為雙盲試驗(yàn)[1-10,12,14]，僅1項(xiàng)提及評(píng)估者設(shè)盲[10]；④納入的5篇中文文獻(xiàn)樣本量較?。虎莞餮芯垦獕簻y(cè)量時(shí)間及方法、給藥劑量、療程的不同均可能會(huì)對(duì)Meta分析結(jié)果造成影響。

綜上，依普利酮在原發(fā)性高血壓治療方面具有相對(duì)有效性與安全性，值得在臨床推廣應(yīng)用。但需更多大規(guī)模、高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證，尤其是在頑固性高血壓中的應(yīng)用。