參麥注射液輔助治療急性心力衰竭的系統(tǒng)評價

吳洋，李天力，趙聰，王宇，王顯,3

急性心力衰竭是指心力衰竭（心衰）急性發(fā)作和（或）加重的一種臨床綜合征，可表現(xiàn)為急性新發(fā)或慢性心力衰竭急性失代償[1]。最新公布的《中國心血管病報告2018》概要指出[2]，中國心血管病患病率和死亡率仍處于上升階段，推算心血管病現(xiàn)患病人數(shù)2.9億，心力衰竭人數(shù)450萬，心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位。心力衰竭在發(fā)達國家約占成年人口的1%～2%，在70歲以上的人群中升高至10%。目前糾正急性心力衰竭的藥物治療主要包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類、醛固酮受體拮抗劑等[3]。目前臨床治療上主要以西藥治療為主[4]，西醫(yī)一定程度上能改善心力衰竭患者的癥狀，在急性心力衰竭的治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。但由于藥物自身局限性、患者個體化差異等原因，預(yù)后較差，死亡率居高不下。

祖國醫(yī)學(xué)在治療急性心力衰竭方面有著諸多經(jīng)驗，因此，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，要進一步發(fā)揮祖國醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢。急性心力衰竭屬中醫(yī)“水腫”、“喘證”等范疇，參麥注射液來源于古方生脈散，后世廣泛應(yīng)用于“心悸”、“水腫”、“喘證”治療中。參麥注射液是一種益氣固脫，養(yǎng)陰生津，生脈的中成藥，目前臨床多用于治療心力衰竭及心源性休克，并取得了良好的療效。但目前尚未針對參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性心力衰竭的療效進行過系統(tǒng)評價。為客觀評價參麥注射液的臨床療效，本研究對其聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療治療急性心力衰竭的有效性和安全性進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法。

1.1.2 研究對象納入符合《急性心力衰竭診斷和治療指南》[5]及《2016年歐洲心臟病學(xué)會急慢性心力衰竭診斷與治療指南》[6]中關(guān)于急性心力衰竭相關(guān)診斷標準的患者。

1.1.3 干預(yù)措施治療組：在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用參麥注射液，用法為20～100 ml參麥注射液加入5%葡萄糖注射液250～500 ml稀釋后靜脈滴注，每日1次；對照組：給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括利尿劑、強心藥及硝酸酯類藥物等抗心力衰竭標準藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標①主要結(jié)局指標：總有效率；②次要結(jié)局指標：左室射血分數(shù)（LVEF）、腦鈉肽（BNP）、心臟指數(shù)、每搏輸出量（SV）及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 療效評價標準文獻均采用顯效、有效和無效等療效判定標準[7,8]。治療效果顯著定義：患者肺底部少許啰音或雙肺啰音消失，呼吸困難消失，心功能改善Ⅱ級及以上或心功能恢復(fù)至Ⅰ級。治療效果有效定義為患者雙肺啰音較前好轉(zhuǎn)，呼吸困難好轉(zhuǎn)，心功能改善Ⅰ級及以上。效果無效定義：心功能改善不足Ⅰ級、無明顯變化，甚至惡化?？傆行?顯效率+有效率。心血管不良事件包括主要不良事件：心源性死亡、非致死性心肌梗死、血運重建；次要不良事件：卒中、因不穩(wěn)定心絞痛住院。

1.1.6 排除標準①研究方案設(shè)計不嚴謹或數(shù)據(jù)不完整無法進行分析的研究；②干預(yù)或?qū)φ沾胧┲惺褂闷渌兴幹委熣?；③未明確診斷標準；④未明確療效評價標準者；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻；⑥非臨床對照試驗。

1.2 文獻檢索計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、VIP、CNKI、SinoMed和WanFang Data數(shù)據(jù)庫，搜集參麥注射液治療急性心力衰竭的相關(guān)RCT，檢索時限均從建庫至2019年12月01日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行檢索。中文檢索詞包括：參麥注射液、急性心力衰竭、隨機對照試驗等。英文檢索詞包括acute heart failure，shenmai injection，clinical trial，randomized。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風(fēng)險評價由兩位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評估納入研究的偏倚風(fēng)險，并互相核對，如不一致，則請教專家決定。文獻篩選時首先閱讀文題進行初篩，進一步閱讀摘要和全文，嚴格遵照納入標準與排除標準，以確定最終是否納入。提取最終納入文獻的具體內(nèi)容為：①文獻的基本情況：篇名、作者、年份、發(fā)表期刊；②研究對象的特征：年齡、性別、病程、急性心力衰竭的診斷標準；③干預(yù)方法: 包括干預(yù)措施、基礎(chǔ)治療、對照措施、療程；④偏倚風(fēng)險的評價：包括隨機分組、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)資料的完整性及規(guī)范報告等；⑤結(jié)局指標：包括主要結(jié)局指標、次要結(jié)局指標和不良反應(yīng)。納入研究的偏倚風(fēng)險按照Cochrane手冊[9]中關(guān)于RCT的偏倚風(fēng)險評估工具進行評價。

1.4 統(tǒng)計分析采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析[10]。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）表示，計量資料采用均數(shù)差（MD）表示[11]。兩者均以95%可信區(qū)間表示。采用χ2檢驗對納入研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性進行分析，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小[12]。當I2≤50%或P＞0.1，認為各研究間同質(zhì)性較好，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；當I2＞50%或P≤0.1，認為各研究間異質(zhì)性較大，則進一步分析異質(zhì)性來源，采用隨機效應(yīng)模型[13]。異質(zhì)性來源可能與不同研究所納入的患者參麥注射液的病情輕重、干預(yù)療程長短差異較大有關(guān)。顯著的異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻共計142篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入17個RCT，共1313例患者，且均為中文文獻。文獻篩選結(jié)果及流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征納入17篇文獻共1313例患者，納入的所有研究基線情況相似均具有可比性，治療組干預(yù)措施為參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，而對照組為西醫(yī)常規(guī)治療。納入研究的基本特征表見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果采用Cochrane風(fēng)險評價表評價納入研究的偏倚風(fēng)險。其中4項明確了具體的隨機分組方法，由于其隨機序列生成不適當而導(dǎo)致的選擇性偏倚評價為低風(fēng)險；其余文獻均只提及隨機，其選擇性偏倚評價為不清楚。所有文獻均未提及分配隱藏，由于其未隱藏分組導(dǎo)致的選擇性偏倚評價為不清楚。所有研究均未提及盲法，其實施偏倚及測量偏倚評價均為不清楚。所有研究均未無病例脫落，失訪偏倚評價為低風(fēng)險。所有研究均未發(fā)表計劃書，故無法明確是否存在選擇性結(jié)局報告，故報告偏倚評價為不清楚。無法判斷是否存在其他可能的偏倚，其他偏倚評價為不清楚；偏倚風(fēng)險評估見表2。

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率共有14項[14-16,18-27,30]研究報告了兩組的總有效率情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.89，I2=0%，表明納入研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.22，95%CI：1.12～1.33， P＜0.00001，圖2）。

2.4.2 左室射血分數(shù)共有7項[14-16,19,21,28,29]研究報告了2組的LVEF情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＜0.00001，I2=86%，表明納入研究間異質(zhì)性較大，采用敏感性分析逐一剔除納入研究，Meta分析結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示以上結(jié)果均較穩(wěn)健。分析異質(zhì)性來源可能與不同研究的用藥劑量及療程不同有關(guān)，故采用隨機效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果提示：治療組和對照組相比，能更好地升高LVEF，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=5.02，95%CI：3.15～6.89，P＜0.00001）（圖3）。

2.4.3 腦鈉肽共有3項[19,26,29]研究報告了兩組的BNP情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.22，I2=33%，表明納入研究異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示：治療組和對照組相比，能更好地降低BNP，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-106.44，95%CI：-114.74～-98.14，P＜0.00001）（圖4）。

表2 納入文獻的偏倚風(fēng)險評價

圖2 總有效率的Meta分析森林圖

圖3 LVEF的Meta分析森林圖

圖4 腦鈉肽的Meta分析森林圖

2.4.4 心臟指數(shù)共有2項[17,28]研究報告了兩組的心臟指數(shù)情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.09，I2=65%，表明納入研究間異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來源可能與不同研究的用藥劑量及療程不同有關(guān)，故采用隨機效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果提示治療組和對照組相比，能更好地升高心臟指數(shù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=0.44，95%CI：0.20～0.68，P=0.0004）（圖5）。

圖5 心臟指數(shù)的Meta分析森林圖

2.4.5 每搏輸出量共有3項[14,16,28]研究報告了兩組的SV情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.17，I2=43%，表明納入研究異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示：治療組和對照組相比，能更好地升高SV，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=1.93，95%CI：1.08～2.78，P＜0.00001）（圖6）。

圖6 每搏輸出量的Meta分析森林圖

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率共有3項[16,18,23]研究報告了兩組的不良反應(yīng)情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.34，I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示：在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，治療組和對照組未見明顯差異（圖7）。

圖7 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚用漏斗圖衡量文獻的發(fā)表偏倚。以RR值為橫坐標，以RR值的對數(shù)標準誤SE[log（RR）]為縱坐標，以14項納入研究的總有效率為結(jié)局指標作漏斗圖，結(jié)果顯示圖中的點在中線兩側(cè)分布不完全對稱，由此可見，納入的文獻存在一定的發(fā)表偏倚（圖8）。

3 討論

3.1 Meta分析結(jié)果本研究通過嚴格篩選最終納入17項研究，主要從總有效率、LVEF、BNP、心臟指數(shù)、SV、不良反應(yīng)發(fā)生率等6個方面對參麥注射液治療急性心力衰竭的有效性及安全性進行系統(tǒng)評價。研究結(jié)果顯示：在臨床總有效率方面，治療組優(yōu)于對照組；在改善心功能方面，治療組改善急性心力衰竭的LVEF、BNP、心臟指數(shù)、SV均優(yōu)于對照組；在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，治療組對比對照組未見明顯差異。以上結(jié)果提示參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可提高臨床療效，且安全性較高。

圖8 總有效率的倒漏斗圖

參麥注射液主要是紅參、麥門冬提取的中藥制劑，其主要作用包括養(yǎng)陰潤燥、益氣活血。紅參的主要功效是益氣攝血、大補元氣、復(fù)脈固脫?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，紅參的主要成分是人參皂苷和人參多糖等，具有保護心肌、增強心肌收縮能力、抗心律失常、改善心肌缺血作用[27]。麥門冬的主要功效是養(yǎng)陰生津、潤肺清心。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，麥門冬的主要成分包括多種麥冬皂苷和高異黃酮類化合物等，具有保護心血管系統(tǒng)、抗心肌缺血、耐缺氧[28,29]。兩種藥物聯(lián)合使用能夠保護心肌細胞、抗心律失常、改善心功能等作用[30]。臨床研究提示參麥注射液治療急性心力衰竭在改善臨床癥狀的同時，還可明顯改善心功能指標如LVEF、BNP、心臟指數(shù)及SV等[14-17,19,21,26,28,29]。

3.2 研究的局限性從研究的方法學(xué)質(zhì)量方面看，納入的17項研究均未報告樣本量估算，研究最大樣本量131例，最小樣本量38例，有13項研究樣本量小于100例，均為單中心、小樣本研究。17項研究中僅4項研究提及了具體隨機方法，其余所有研究均未提及隨機方法，并且所有研究均未提及分配隱藏的實施，這容易引起選擇性偏倚。納入研究均未提及盲法，因此可能產(chǎn)生實施偏倚和結(jié)局評價過程中的測量偏倚。LVEF的結(jié)局指標仍出現(xiàn)了較大異質(zhì)性，通過對其結(jié)果進行敏感性分析，逐一剔除納入研究后發(fā)現(xiàn)，LVEF的結(jié)局穩(wěn)定性較好，分析異質(zhì)性來源可能與不同研究所納入的患者參麥注射液的用藥劑量、病程長短、病情輕重、排除標準、干預(yù)療程長短差異較大有關(guān)，同時，樣本量較小帶來的偶然性因素也可能是異質(zhì)性的重要來源。此外，倒漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚，結(jié)合本系統(tǒng)評價所納入的研究均為陽性結(jié)果，存在部分陰性結(jié)果的研究未發(fā)表的可能，這將會導(dǎo)致臨床療效的高估。

3.3 臨床及科研啟示以上Meta分析結(jié)果初步證實了參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性心力衰竭具有較好的臨床療效，且安全性較好。臨床工作者在治療急性心力衰竭時可考慮在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液來進一步改善心功能和臨床癥狀。

通過對參麥注射液的藥物組成及組方特點分析，該藥物主要適用于中醫(yī)辨證分型為氣陰兩虛證的患者，而目前大多數(shù)的臨床研究未按照中醫(yī)證型納入患者，建議通過開展辨證與否的對比研究，進一步明確適用證型以提高研究的臨床價值。在臨床研究指標選取方面建議如下：首先，大多數(shù)文獻中選取總有效率作為主要結(jié)局指標，而總有效率較為籠統(tǒng)，不能全面反映治療前后急性心力衰竭的緩解情況，建議采用NYHA分級或統(tǒng)一的急性心力衰竭癥狀評分量表進行量化，更精準地反映參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對于急性心力衰竭患者改善情況。其次，客觀指標數(shù)值的變化，無法全面反應(yīng)患者癥狀的緩解情況。因此，除LVEF、BNP、心臟指數(shù)、SV等理化檢查的客觀指標之外，應(yīng)關(guān)注心率、血壓、呼吸等重要生命體征，建議未來臨床研究的結(jié)局指標中納入以上體征，以進一步明確參麥注射液對于心率、血壓、呼吸的影響，為其臨床應(yīng)用提供有力的證據(jù)支持。中醫(yī)藥對于急性心力衰竭的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在減少再住院率，改善患者的預(yù)后等方面。目前的臨床研究缺乏對于患者的隨訪，建議延長試驗觀察周期，進行長期隨訪以了解患者的遠期預(yù)后，增加對終點結(jié)局如心衰復(fù)發(fā)、病死等的觀察及報告，進一步明確中醫(yī)藥的臨床價值。本文所納文獻中，報道不良反應(yīng)的研究較少且不完整，未來研究應(yīng)進一步關(guān)注用藥后的不良反應(yīng)，為臨床用藥安全性提供指導(dǎo)?；谀壳芭R床對照試驗質(zhì)量較低的現(xiàn)狀，建議今后在設(shè)計臨床研究時應(yīng)充分重視隨機方法、分配隱藏及盲法的應(yīng)用，開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照試驗，以獲得更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為規(guī)范參麥注射液的臨床應(yīng)用及提高療效提供指導(dǎo)。