網(wǎng)絡(luò)Meta分析研究進(jìn)展系列（六）：網(wǎng)絡(luò)Meta分析發(fā)表偏倚的調(diào)整

武珊珊，楊智榮，董圣杰，張?zhí)灬?，田金徽，孫鳳

網(wǎng)絡(luò)Meta分析（NMA）擴(kuò)展了傳統(tǒng)Meta分析的方法，可在一個證據(jù)體中同時評估多個干預(yù)措施，在證據(jù)一致性的假設(shè)下，將直接證據(jù)和間接證據(jù)合并得到干預(yù)措施效果的綜合估計(jì)，并可獲得干預(yù)措施間的療效排序，為醫(yī)療保健決策提供信息[1,2]。然而，發(fā)表偏倚的存在會影響一致性和異質(zhì)性假設(shè)，從而影響結(jié)果的真實(shí)性[3]。Chaimani等[4]對NMA的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)小樣本研究更傾向于夸大陽性干預(yù)措施的效果。目前關(guān)于NMA發(fā)表偏倚的評估多采用校正比較漏斗圖[5]，但該方法僅能根據(jù)漏斗圖是否對稱來定性判斷是否存在發(fā)表偏倚，無法定量評估發(fā)表偏倚的大小，且具有一定主觀性。Trinquart等[6]對Meta回歸模型進(jìn)行了擴(kuò)展，該方法可定量評估NMA網(wǎng)絡(luò)中直接比較的發(fā)表偏倚，但無法對間接比較的效應(yīng)值進(jìn)行評估，且未考慮多臂研究中的內(nèi)在相關(guān)性。為解決上述問題，Mavridis等[7]2014年提出了針對包含多臂研究的有閉合環(huán)證據(jù)體NMA的Copas選擇模型，該模型基于一致性假設(shè)，將納入分析的研究看作一個有偏的樣本，通過引入“發(fā)表傾向”這一潛變量來模擬NMA中研究的選擇過程，通過指定不同的概率組合進(jìn)行敏感度分析，以評估是否存在發(fā)表偏倚及發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響大小和方向。本文將介紹貝葉斯框架下NMA中的Copas選擇模型及代碼實(shí)現(xiàn)。

1 理論基礎(chǔ)

1.1 設(shè)計(jì)×干預(yù)交互模型簡介設(shè)NMA證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中共納入N（i=1,2,……N）個研究，T（A, B, C,……T）種干預(yù)措施，D（d=1, 2,……D）種設(shè)計(jì)。令Td表示第d個設(shè)計(jì)中干預(yù)措施的數(shù)目，表示第d個設(shè)計(jì)第i個研究中兩種干預(yù)措施X和Y之間的比較結(jié)果，則在隨機(jī)效應(yīng)模型下有：

其中λXY為X和Y之間對比的總效應(yīng)，可視為固定參數(shù)，在一致性假設(shè)成立的情況下為隨機(jī)效應(yīng)項(xiàng)，服從N（0,τ2）的正態(tài)分布，τ2即為研究間方差，通常情況下為了模型估計(jì)方便我們假定所有干預(yù)對比有相同的研究間方差；為隨機(jī)誤差項(xiàng)，服從的正態(tài)分布，為研究內(nèi)方差。因此，上述公式可以轉(zhuǎn)化為

在多臂研究（multi-arm trial）中，因各個臂之間的效應(yīng)存在相關(guān)性，第d個設(shè)計(jì)第i個研究的Td-1個效應(yīng)值符合多元正態(tài)分布，以包含A、B、C三種干預(yù)措施的三臂研究為例，在相同研究間方差的情況下，我們需要估計(jì)的參數(shù)和符合：

1.2 Copas選擇模型簡介Copas選擇模型[8]最初由Copas及其同事于2001年提出，用于傳統(tǒng)Meta分析中發(fā)表偏倚的修正。該模型將納入分析的研究看作一個有偏的樣本，通過引入“發(fā)表傾向”這一潛變量Zi來模擬Meta分析中研究的選擇過程，假設(shè)第i個研究因?yàn)闈撟兞縕i＞0而被選擇，研究i被發(fā)表的概率與其標(biāo)準(zhǔn)誤（si）密切相關(guān)，具體關(guān)系為：

其中，φ為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的累積概率分布，α和β為兩個敏感性參數(shù)，α為研究被發(fā)表的邊際概率，控制了整體研究被發(fā)表的比例，β則反映了標(biāo)準(zhǔn)誤不同的研究之間發(fā)表概率的差異。若β=0，α是一個很大的數(shù)（如α=10），則任何研究（無論其標(biāo)準(zhǔn)誤有多大）被發(fā)表的概率均為1，即不存在發(fā)表偏倚；我們假定β＞0，則大樣本研究由于其標(biāo)準(zhǔn)誤較小被發(fā)表的概率往往更高。通過指定最小及最大標(biāo)準(zhǔn)誤研究的不同發(fā)表概率組合來進(jìn)行敏感度分析，以評估是否存在發(fā)表偏倚及發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響。

此外，Copas等通過公式推導(dǎo)發(fā)現(xiàn)“發(fā)表傾向”這一潛變量與研究本身效應(yīng)值相關(guān)，相關(guān)性為ρ(ρ=Corr(yi,zi))。若ρ=0，則說明研究被發(fā)表的概率與研究本身的效應(yīng)值無關(guān)，即不存在發(fā)表偏倚；若ρ＞0，則說明效應(yīng)量越大的研究越可能被選擇或發(fā)表，從而使得最終效應(yīng)量被高估。

1.3 NMA中的Copas選擇模型Mavridis等[7]2015年將NMA中的一致性假設(shè)與設(shè)計(jì)×干預(yù)交互模型考慮在內(nèi)，對上述Copas選擇模型進(jìn)行了拓展，NMA中研究i被發(fā)表的概率除了與該研究本身的效應(yīng)值及標(biāo)準(zhǔn)誤(Sid)相關(guān)外，還與該研究的設(shè)計(jì)(d)密切相關(guān)，具體關(guān)系為：

其中，φ為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的累積概率分布，αd和βd為兩個敏感性參數(shù)。f(Sid)為第d個設(shè)計(jì)的方差-協(xié)方差矩陣：兩臂研究中，f三臂研究中，因存在一定的相關(guān)性，

類似的，第d個設(shè)計(jì)的研究效應(yīng)值與潛變量之間的相關(guān)系數(shù)ρd=Corr(yid,zid)，i指第d個設(shè)計(jì)的所有研究。如果ρdXY=0，則說明研究被發(fā)表的概率與研究本身的效應(yīng)值無關(guān)；如果ρdXY＞0，則說明效應(yīng)量越大的研究越可能被選擇或發(fā)表，從而使得最終效應(yīng)量被高估。當(dāng)然，對于同一個比較（如干預(yù)措施X和Y的比較）來說，研究被發(fā)表的概率還與設(shè)計(jì)類型相關(guān)，因?yàn)榭赡堞?XY≠ρ2XY。

在此基礎(chǔ)上，我們可以估計(jì)出所有發(fā)表的和未發(fā)表的研究的總數(shù)TS，即

因此，在兩臂研究（如干預(yù)措施A和B）中，第d個設(shè)計(jì)第i個研究的效應(yīng)值與潛變量Zi的聯(lián)合分布為雙變量正態(tài)分布（如下），其中為示性函數(shù)，當(dāng)時I為1，否則I=0。

而在三臂研究（如干預(yù)措施A、B和C）中，因存在一定的內(nèi)部相關(guān)性，第d個設(shè)計(jì)第i個研究的效應(yīng)值與潛變量Zi的聯(lián)合分布為多元正態(tài)分布（如下），其中IZid＞0為示性函數(shù)，當(dāng)Zid＞0時I為1，否則I=0。

由此，我們可得到最終效應(yīng)值的條件期望和方差，分別為

在符合一致性假設(shè)的情況下，可推導(dǎo)出第d個設(shè)計(jì)的三臂研究效應(yīng)值與潛變量之間的相關(guān)系數(shù)ρd滿足以下關(guān)系：因而，在上述理論基礎(chǔ)上，我們可通過指定最小及最大f(sid)研究的不同發(fā)表概率組合來進(jìn)行敏感度分析，得出不同概率組合下的效應(yīng)值及可信區(qū)間、異質(zhì)性因子τ、研究總數(shù)（TS）和不同設(shè)計(jì)下各干預(yù)比較的效應(yīng)值與潛變量之間的相關(guān)系數(shù)，以評估NMA中是否存在發(fā)表偏倚及發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響。

2 實(shí)例分析及OpenBUGS代碼實(shí)現(xiàn)

以抗血小板治療維持血管移植/動脈通暢[9]為例，擬合改良的Copas選擇模型。該NMA共納入31個研究，包含安慰劑（A）、阿司匹林（B）和阿司匹林+雙嘧達(dá)莫（C）3種干預(yù)措施，AB(d=1,T1=2, n1=7)、AC(d=2, T2=2, n2=14)、BC(d=3, T3=2,n3=4)、ABC(d=4, T4=3, n4=6)4種設(shè)計(jì)。研究結(jié)局為血管移植/動脈通暢失敗。因等高線強(qiáng)化漏斗圖顯示第1種設(shè)計(jì)AB的7個研究不對稱，其他設(shè)計(jì)下的各比較結(jié)果未見明顯不對稱，故分別設(shè)置以下5種概率組合來模擬不同程度發(fā)表偏倚的情況，進(jìn)行敏感度分析（表1）。采用OpenBUGS軟件進(jìn)行分析，共迭代200000次，30000次預(yù)燒，設(shè)置2條MCMC鏈，通過rooks-Gelman-Rubin圖和相關(guān)統(tǒng)計(jì)量來判斷馬氏鏈的收斂情況。收斂滿意后，基于抽樣數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)估計(jì)與推斷。模型代碼及數(shù)據(jù)見附件，運(yùn)行結(jié)果見表2～3。

由表3可見，無論發(fā)表傾向的高低，異質(zhì)性因子τ無明顯變化；OR結(jié)果顯示當(dāng)有研究未發(fā)表（場景2-5）時，阿司匹林和阿司匹林+雙嘧達(dá)莫的效應(yīng)值均有所下降，說明若僅納入當(dāng)前已有研究會高估其療效；SUCRA和平均排序的結(jié)果顯示，在大多數(shù)情況下阿司匹林均為療效最好的干預(yù)措施，但在場景3中阿司匹林+雙嘧達(dá)莫則變?yōu)榱伺琶谝坏母深A(yù)，提示由于發(fā)表偏倚的存在使得效應(yīng)值和排序結(jié)果出現(xiàn)了一定程度的不確定性，因此在結(jié)果解釋時需謹(jǐn)慎。

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3 討論

最初Mavridis等[10]于2013年將傳統(tǒng)的Copas選擇模型擴(kuò)展到了星型證據(jù)結(jié)構(gòu)的NMA中，以衡量發(fā)表偏倚，但實(shí)際情況下大多數(shù)NMA均為有閉合環(huán)的混合比較的證據(jù)結(jié)構(gòu)，且通常會納入多臂研究，因而此模型的應(yīng)用受到了一定的限制。隨后，Mavridis等[7]2014年進(jìn)一步將前述模型擴(kuò)展到了包含多臂研究的有閉合環(huán)的證據(jù)體的NMA中，該擴(kuò)展的Copas選擇模型在一致性假設(shè)的基礎(chǔ)上，將設(shè)計(jì)×干預(yù)交互效應(yīng)考慮在內(nèi)，NMA中每個研究被發(fā)表的概率除了與研究本身的效應(yīng)值和標(biāo)準(zhǔn)誤相關(guān)外，還與研究設(shè)計(jì)密切相關(guān)。然而設(shè)計(jì)可能與效應(yīng)值和標(biāo)準(zhǔn)誤相互作用，因此很難判斷哪個因素對發(fā)表傾向的影響更大。Chan等[11]研究顯示所有發(fā)表的RCT中26%為多臂研究，由于其研究設(shè)計(jì)特點(diǎn)或較大的樣本量使其被發(fā)表的概率更大。政策制定者通常對“頭對頭”的多個干預(yù)之間的直接比較更感興趣，且多為公共機(jī)構(gòu)資助的大樣本非劣效性研究，因而即使有些多臂研究的效應(yīng)值較小或?yàn)殛幮越Y(jié)果，其也更可能被發(fā)表。在以安慰劑為對照的研究中，陽性藥物與安慰劑的比較通常在兩臂研究中的效應(yīng)值較多臂研究更大；但同樣兩臂或多臂的安慰劑對照研究，其被發(fā)表的概率也不完全相同，由于臨床醫(yī)生、患者及政策制定者等對新型干預(yù)更感興趣，因而新型干預(yù)作為實(shí)驗(yàn)組的研究被發(fā)表的概率更大。

此外，該擴(kuò)展的Copas選擇模型的實(shí)現(xiàn)基于貝葉斯框架，相比頻率學(xué)框架更優(yōu)，主要表現(xiàn)在以下三個方面。首先，頻率學(xué)框架采用似然比檢驗(yàn)效應(yīng)值與標(biāo)準(zhǔn)誤之間的關(guān)聯(lián)，以評價(jià)是否存在發(fā)表偏倚，但多數(shù)Meta分析納入研究的數(shù)目較少，因而統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的把握度不足[12]。該模型通過MCMC獲得每個參數(shù)的后驗(yàn)分布及95%CI，以進(jìn)行貝葉斯推斷，彌補(bǔ)了上述頻率學(xué)框架的不足。其次，該模型還可評價(jià)發(fā)表概率、異質(zhì)性因子、效應(yīng)值、SUCRA、排序及相關(guān)系數(shù)ρd等各參數(shù)的不確定性，以評估發(fā)表偏倚的大小，類似于敏感度分析，衡量估計(jì)結(jié)果的穩(wěn)定性。第三，研究被發(fā)表的概率除與效應(yīng)值、標(biāo)準(zhǔn)誤及設(shè)計(jì)因素相關(guān)外，還可能與其他因素如資助類型等有關(guān)，該模型可將相關(guān)因素作為協(xié)變量引入進(jìn)行探討。如以指示變量Xid=0表示研究i未被資助，Xid=1表示研究i被資助，則有潛變量Zid=αd+βd/f(Sid) +γdXid+ξid。若γd=0，則提示研究被發(fā)表的概率與是否獲得資助無關(guān)；反之，若γd≠0，則提示研究是否獲得資助會影響到研究的發(fā)表情況。

當(dāng)然，該選擇模型也有一定的局限性，在應(yīng)用時需要保證同一干預(yù)比較的各研究結(jié)果之間的一致性，否則可能無法識別出發(fā)表偏倚。例如探討干預(yù)措施A和B療效比較的研究，陰性結(jié)果的研究均未被發(fā)表，而陽性結(jié)果（A優(yōu)于B及B優(yōu)于A）的研究均被發(fā)表，此時該模型很可能得出效應(yīng)值與潛變量的相關(guān)系數(shù)ρd為0即不存在發(fā)表偏倚的錯誤結(jié)論。因此在應(yīng)用該選擇模型進(jìn)行發(fā)表偏倚的評估時需多加注意。

4 結(jié)語

本文針對貝葉斯框架下NMA的擴(kuò)展Copas選擇模型的理論及代碼實(shí)現(xiàn)進(jìn)行了介紹。該模型在漏斗圖主觀定性判斷各比較有無發(fā)表偏倚的基礎(chǔ)上，引入“發(fā)表傾向”這一潛變量來模擬NMA中研究的選擇過程，通過指定不同的概率組合進(jìn)行敏感度分析，既可以通過相關(guān)系數(shù)ρd的大?。é裠是否為0）來評估是否存在發(fā)表偏倚，又可以通過效應(yīng)值及SUCRA的變化（通常發(fā)表偏倚存在時會高估效應(yīng)值）定量評估發(fā)表偏倚的大小，結(jié)果更為客觀，且可衡量結(jié)果的不確定性，對最終證據(jù)等級的評定及臨床決策有較大意義。筆者于Web of Science數(shù)據(jù)庫中檢索，迄今為止該論文[7]已被引用28次，其中11篇為方法學(xué)研究，余下17篇采用了該模型對NMA發(fā)表偏倚進(jìn)行了評估，未來可開發(fā)相應(yīng)的R軟件包以促進(jìn)該方法的推廣應(yīng)用。此外，Ning等[13]于2017年將最大期望算法引入頻率學(xué)框架下的最大似然估計(jì)，為未來將Copas選擇模型擴(kuò)展到基于頻率學(xué)框架的NMA中奠定了一定的基礎(chǔ)。但是，目前Cochrane手冊[14]對于評估NMA發(fā)表偏倚的幾種方法尚沒有給出最優(yōu)推薦，相信隨著方法學(xué)的不斷發(fā)展，NMA發(fā)表偏倚評估的方法也會日趨成熟穩(wěn)健。