硝苯地平聯(lián)合不同劑量阿托伐他汀治療多支血管病變冠心病合并高血壓的安全性及對(duì)患者血壓、炎性因子水平的影響分析

張都生 許錦鴻 陳威 洪景宣 郭延松

近年來(lái),隨著人口老齡化趨勢(shì),心血管疾病發(fā)生率逐年上升,冠心病危害最為嚴(yán)重,在世界范圍廣泛存在。冠心病患者常同時(shí)合并高血壓,加劇血管硬化狹窄,誘發(fā)心絞痛、缺血-再灌注損傷等不良事件,進(jìn)一步威脅患者生命安全［1］。阿托伐他汀作為他汀類藥物,已被證實(shí)能降低膽固醇,改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的發(fā)病率與死亡率［2］。但已有研究顯示,近50%的他汀類藥物相關(guān)的不良事件歸因于不合理的藥物聯(lián)用,導(dǎo)致他汀引起的疾病顯著增加［3］。鈣通道阻滯劑作為常用的降壓藥物,臨床上有較高的幾率與他汀聯(lián)合應(yīng)用。理論上,鈣通道阻滯劑可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CYP3A4 阻礙他汀代謝［4］,所以必須要考慮他汀與鈣通道阻滯劑潛在的藥物相互作用。目前,對(duì)于硝苯地平和阿托伐他汀作為臨床常用的藥物聯(lián)合治療方案,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道多數(shù)是以降壓降脂展開,對(duì)血清炎性指標(biāo)探討較少?；诖?本文將探究硝苯地平控釋片聯(lián)合不同劑量阿托伐他汀治療多支血管病變冠心病合并高血壓的安全性與療效,以及對(duì)患者血壓、炎性因子水平的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年3 月～2019 年3 月本院收治的174 例多支血管病變冠心病合并高血壓患者作為研究對(duì)象,根據(jù)治療藥物不同分為對(duì)照組和觀察組,各87 例。觀察組男45 例,女42 例；年齡45～72 歲,平均年齡(58.52±5.26)歲；病程1～7 年,平均病程(4.14±1.39)年。對(duì)照組男47例,女40例；年齡44～73歲,平均年齡(58.48±5.30)歲；病程1～8 年,平均病程(4.50±1.32)年。兩組患者性別、年齡等一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床確診為多支血管病變的冠心病合并2 級(jí)以上高血壓水平；②精神狀態(tài)穩(wěn)定；③對(duì)本次研究藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；④臨床資料完整且同意參與隨訪研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性高血壓；②合并腦卒中、代謝性疾??；③嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；④中途退出調(diào)查者。

1.3 方法 兩組患者采用硝苯地平控釋片降壓治療,硝苯地平控釋片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20180025),口服,30 mg/次,1 次/d。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組聯(lián)合20 mg/d 阿托伐他汀治療,阿托伐他汀(國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408,輝瑞制藥有限公司),口服,20 mg/次,1 次/d。觀察組聯(lián)合40 mg/d 阿托伐他汀治療,口服,40 mg/次,1 次/d。兩組患者均持續(xù)服藥3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)比兩組患者的治療效果,療效判定標(biāo)準(zhǔn)［5］：顯效：心電圖基本恢復(fù)正常,心絞痛發(fā)作次數(shù)降低＞80%,舒張壓下降幅度≥10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),處于正常范圍,或者未處于正常范圍但舒張壓下降幅度≥20 mm Hg；有效：心電圖有所好轉(zhuǎn),心絞痛發(fā)作次數(shù)降低50%～80%,舒張壓下降幅度＜10 mm Hg,處于正常范圍,或者未處于正常范圍但下降幅度在10～19 mm Hg；無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效率+有效率。②對(duì)比兩組患者的血壓水平,包括舒張壓和收縮壓。③對(duì)比兩組患者的炎性因子水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IL-6、hs-CRP 和TNF-α。④對(duì)比兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括肌肉酸痛、惡心、頭暈、水腫和心悸等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 觀察組治療總有效率為93.10%,高于對(duì)照組的72.41%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后血壓水平對(duì)比 治療前,兩組收縮壓、舒張壓對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組收縮壓、舒張壓對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后炎性因子水平對(duì)比 治療前,兩組IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,觀察組IL-6、hs-CRP 和TNF-α水平顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前后血壓水平對(duì)比(,mm Hg)

表2 兩組治療前后血壓水平對(duì)比(,mm Hg)

注：兩組對(duì)比,P＞0.05

表3 兩組治療前后炎性因子水平對(duì)比()

表3 兩組治療前后炎性因子水平對(duì)比()

注：與對(duì)照組治療后對(duì)比,aP＜0.05

3 討論

冠心病具有隨著人口老齡化發(fā)病率升高的特點(diǎn),對(duì)人類生存健康有著嚴(yán)重威脅。同時(shí),我國(guó)的高血壓患病人群已非常龐大,據(jù)心血管流行病學(xué)報(bào)告統(tǒng)計(jì),我國(guó)的血壓達(dá)標(biāo)率僅約30%。高血壓將進(jìn)一步導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化,加重冠心病病情［6］。規(guī)范合理的長(zhǎng)期藥物治療方案是影響冠心病患者預(yù)后的關(guān)鍵,如鈣通道阻滯劑、他汀類藥物、β 受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等,對(duì)降低血壓水平和抗冠狀動(dòng)脈硬化有關(guān)鍵作用。

鈣通道阻滯劑類降壓藥和他汀類降脂藥作為最常見(jiàn)的兩類心血管疾病防治藥物,常常需要聯(lián)合應(yīng)用。不合理的聯(lián)用會(huì)增加他汀類藥物的肌肉毒性,引發(fā)肌酸激酶增加、肌痛甚至是橫紋肌溶解等癥狀。已有明確證據(jù)顯示,氨氯地平增加洛伐他汀、辛伐他汀的暴露量,增加疾病風(fēng)險(xiǎn)。2012 年英國(guó)藥監(jiān)局及加拿大衛(wèi)生部紛紛發(fā)布藥物安全監(jiān)測(cè)結(jié)果,推薦與氨氯地平聯(lián)用時(shí),洛伐他汀/辛伐他汀的最大推薦劑量為20 mg/d。2016 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)公布的《心血管疾病患者用藥中與他汀類藥物臨床顯著相互作用的管理推薦》也證實(shí)了這一觀點(diǎn)［7］。目前尚無(wú)報(bào)道顯示硝苯地平與他汀類藥物有相互作用?；诖?本文針對(duì)硝苯地平控釋片聯(lián)合阿托伐他汀治療多支血管病變冠心病合并高血壓的療效展開分析。

本次研究結(jié)果表明,不管是采用常規(guī)阿托伐他汀治療劑量的對(duì)照組,還是加倍劑量的觀察組,都未觀察到導(dǎo)致肌酸激酶顯著增加的不良事件,且觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率雖略高于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),可能因?yàn)檠芯考{入樣本有限。但另一方面也提示,硝苯地平控釋片與阿托伐他汀聯(lián)用是較為安全的用藥方案。但觀察組治療總有效率為93.10%,高于對(duì)照組的72.41%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。硝苯地平控釋片作為二氫吡啶類鈣離子拮抗劑,可阻滯鈣離子進(jìn)入細(xì)胞,特異性作用于外周血管平滑肌和冠狀動(dòng)脈,從而舒張外周血管,擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,增加狹窄血管的血流量,提高供氧量。并且,硝苯地平控釋片可通過(guò)滲透泵原理,在24 h 內(nèi)以零級(jí)速率勻速釋放藥物?；颊叻盟幬? 次/d,其降壓效應(yīng)谷/峰值便可高達(dá)50%以上,發(fā)揮良好的長(zhǎng)效降壓作用［8］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀是一種3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性部分結(jié)合HMG-CoA,降低其作用,抑制膽固醇合成,改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化,進(jìn)而減少不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)作頻率,改善心絞痛［9］。陳偉等［10］學(xué)者研究結(jié)果表明,硝苯地平聯(lián)合阿托伐他汀治療對(duì)患者的降壓、心絞痛和心電圖改善的總體有效率均明顯高于常規(guī)組,認(rèn)為硝苯地平控釋片與阿托伐他汀聯(lián)合治療具有協(xié)同作用,可提高降壓效果。在本次研究中,對(duì)照組與觀察組對(duì)于患者治療前后的降壓效果并無(wú)明顯差異。

本研究中,治療后,觀察組IL-6、hs-CRP 和TNF-α 水平顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。炎性反應(yīng)在冠心病合并高血壓疾病的發(fā)展過(guò)程中有著重要作用。相關(guān)研究［11］發(fā)現(xiàn),動(dòng)脈粥樣硬化患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞多數(shù)存在不同程度的受損,不僅將引起炎性反應(yīng),還將造成一氧化氮(NO)分泌降低、內(nèi)皮素-1(ET-1)分泌增加,從而引起動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙。阿托伐他汀可有效抑制單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的分泌,降低血漿hs-CRP 水平,改善炎性反應(yīng)狀態(tài),從而促進(jìn)受損血管修復(fù),減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)。并且,阿托伐他汀具有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用,可有效促進(jìn)血管內(nèi)皮生理功能恢復(fù),改善組織血供［12］。對(duì)于多支血管病變的冠心病患者,3 個(gè)月劑量加倍的強(qiáng)化他汀藥物治療可以進(jìn)一步改善臨床癥狀,使高?；颊呓档图膊≡缙陲L(fēng)險(xiǎn)［13,14］。

綜上所述,硝苯地平聯(lián)合40 mg/d 阿托伐他汀治療多支血管病變冠心病合并高血壓患者,不僅能維持良好的降壓作用,更好地改善心絞痛癥狀,還能降低炎性因子水平,且未增加不良反應(yīng),值得臨床推廣應(yīng)用。