兒童神經(jīng)源性膀胱并尿路感染43例臨床分析

周廣倫，尹鑒淳，劉曉東，姜俊海，李守林

深圳市兒童醫(yī)院泌尿外科，廣東 深圳 518034

兒童神經(jīng)源性膀胱(neuropathic bladder，NB)是因?yàn)榕c排尿有關(guān)的神經(jīng)病變或損害而引起的膀胱功能障礙，表現(xiàn)為排尿和(或)儲(chǔ)尿功能障礙[1]。NB 典型病理生理改變是膀胱高壓、低順應(yīng)性改變、進(jìn)行性纖維化和繼發(fā)性上尿路損害，需要長(zhǎng)期清潔間歇導(dǎo)尿的NB 患兒容易發(fā)生導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染，若合并反復(fù)感染最終可導(dǎo)致腎瘢痕和腎衰竭[2]。隨著臨床抗菌藥物的不規(guī)范使用，尿路感染(urinary tract infection，UTI)相關(guān)病原菌耐藥性有增多趨勢(shì)[3]。NB 合并UTI屬于復(fù)雜性尿路感染，其治療困難，對(duì)臨床醫(yī)師挑戰(zhàn)很大。本文擬探討其臨床特點(diǎn)，為NB 合并UTI 的早期診斷和合理治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010 年1 月至2020年5月深圳市兒童醫(yī)院泌尿外科收治且符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)的43例NB合并UTI患兒的臨床資料，記錄其人口學(xué)數(shù)據(jù)、臨床表現(xiàn)、尿培養(yǎng)結(jié)果、病原菌種類及敏感性監(jiān)測(cè)、抗生素使用等。其中男性20 例，女性23 例；年齡1～156個(gè)月，平均60.2個(gè)月。43例患兒共住院114次，32例(74.4%)因反復(fù)感染多次住院，最多高達(dá)8次。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患兒均經(jīng)既往神經(jīng)損害史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和動(dòng)力學(xué)等明確診斷NB，存在UTI臨床癥狀，且符合UTI：尿常規(guī)清潔中段尿白細(xì)胞≥5個(gè)/高倍視野。清潔中段尿培養(yǎng)菌落數(shù)＞108/L，導(dǎo)尿標(biāo)本菌落數(shù)≥107/L。

1.3 藥敏試驗(yàn) 使用VITEK 2-Compact 自動(dòng)藥敏分析系統(tǒng)為主要的藥敏試驗(yàn)方法，對(duì)自動(dòng)化儀器法不覆蓋的抗菌藥物使用紙片擴(kuò)散法進(jìn)行補(bǔ)充，按照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)及結(jié)果判讀。使用VITEK 2-Compact動(dòng)藥敏分析系統(tǒng)檢測(cè)產(chǎn)超廣譜B內(nèi)酰胺酶(ESBL)。

1.4 診療過程 所有患兒在應(yīng)用抗菌藥物前均完善尿培養(yǎng)，不方便留取清潔中段尿者，由醫(yī)師常規(guī)消毒后導(dǎo)尿留取尿液標(biāo)本，然后給予抗菌藥物，結(jié)合藥敏結(jié)果適時(shí)調(diào)整抗菌藥物。

2 結(jié)果

2.1 既往神經(jīng)系統(tǒng)異常 36 例(83.7%)NB 合并神經(jīng)損害或病變，其中脊髓栓系27 例最常見，脊髓脊膜膨出6例，骶尾部畸胎瘤2例，腦癱1例。

2.2 主要臨床表現(xiàn) 發(fā)熱(58 例次，占50.9%)最常見，尿痛尿頻23例，尿液渾濁、腹痛各14例，腹脹嘔吐納差10例，血尿9例，排尿哭鬧7例。

2.3 尿常規(guī) 所有患兒尿常規(guī)標(biāo)本提示尿白細(xì)胞≥5個(gè)/高倍視野。

2.4 尿培養(yǎng)結(jié)果 114例次住院共培養(yǎng)出108例菌株(菌落數(shù)≥108/L)，其中21例次(占18.4%)患兒至少培養(yǎng)出2 株不同菌株。108 例菌種中，77 株為革蘭氏陰性菌(占71.3%)，22株革蘭氏陽(yáng)性菌(占20.4%)，9株真菌(占8.3%)。產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌22株(22/30，占70.3%)，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌10株(10/14，占71.4%)。病原菌分布見表1。

表1 43例兒童NB并UTI病原菌分布

2.5 藥敏結(jié)果 培養(yǎng)菌株對(duì)臨床常用抗生素進(jìn)行敏感與耐藥試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)主要革蘭陰性菌對(duì)氨芐西林、頭孢唑林和頭孢呋辛等耐藥率高，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南和亞胺培南等敏感性高；主要革蘭陽(yáng)性菌中屎腸球菌耐藥率較高，見表2和表3。

表2 54例主要革蘭氏陰性菌對(duì)抗菌藥物的藥敏結(jié)果(%)

表3 16例主要革蘭氏陽(yáng)性菌對(duì)抗菌藥物的藥敏結(jié)果(%)

2.6 臨床抗生素使用情況 哌拉西林/他唑巴坦對(duì)NB合并UTI的抗感染治療效果好，見表4。

表4 主要抗生素對(duì)NB并UTI的治療結(jié)果

3 討論

脊髓脊膜膨出等脊髓發(fā)育不良是引起小兒NB的常見病因，針對(duì)原發(fā)病的干預(yù)對(duì)NB的治療意義重大[4]，但目前治療效果尚不理想，仍有10%～66%的患兒出現(xiàn)病情惡化[5]。本組83.7%的病例既往有明確的排尿神經(jīng)損傷或病變，這與患兒的膀胱尿道功能障礙密切相關(guān)。由于NB 患兒膀胱儲(chǔ)尿期和排尿期壓力高，可引起排尿困難和尿失禁等異常，患兒需要長(zhǎng)期依賴清潔間歇導(dǎo)尿和抗膽堿等治療，其生存質(zhì)量與并發(fā)癥值得臨床醫(yī)師重視。UTI是兒童NB的常見并發(fā)癥，反復(fù)、長(zhǎng)期的UTI可引起或加重上尿路損害；同時(shí)，NB常常合并其他尿路畸形，尤其是膀胱輸尿管反流，使UTI治療困難、時(shí)間長(zhǎng)，需要早期診斷NB并UTI及針對(duì)性使用抗生素，避免病原菌耐藥性增加和保護(hù)腎功能。

本組感染患兒的臨床表現(xiàn)多種多樣，其中以發(fā)熱最常見(50.9%)，大年齡兒童表現(xiàn)為尿頻、尿痛和腹痛等膀胱刺激征，部分以消化道不適為主要癥狀，首發(fā)表現(xiàn)少數(shù)為異?？摁[。本組發(fā)熱患兒主要見于小年齡兒童，提示對(duì)于不明原因發(fā)熱的新生兒及嬰幼兒，需要警惕UTI及泌尿系統(tǒng)病變可能。典型的UTI可見排尿刺激癥狀，或伴有腰腹部疼痛，這與本組大年齡兒童表現(xiàn)相類似。本研究對(duì)象排除尿常規(guī)陽(yáng)性且沒有臨床癥狀的患兒，主要原因是：有報(bào)道[6]指出約50%的間歇導(dǎo)尿患兒可以出現(xiàn)菌尿，但很少出現(xiàn)癥狀，不需要治療；持續(xù)抗生素預(yù)防和治療對(duì)新的腎瘢痕形成沒有保護(hù)作用，反而增加了細(xì)菌耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)[7]。但是，對(duì)明確UTI 感染的NB 患兒，UTI 的快速診斷和合理應(yīng)用抗生素是有效控制感染和預(yù)防上尿路損害的關(guān)鍵[8]。本組患兒出現(xiàn)反復(fù)感染比例高，32例因反復(fù)感染多次住院，其中1例高達(dá)8次，考慮原因如下：①NB 合并UTI 屬于復(fù)雜性UTI，NB 患兒長(zhǎng)期存在逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)和膀胱高壓，細(xì)菌不易被清除；②膀胱高壓常常繼發(fā)膀胱輸尿管反流，反流將病原菌帶到腎臟組織，導(dǎo)致腎盂腎炎；③上尿路壓力改變破壞局部防御屏障，使病原體易黏附于尿路上皮細(xì)胞；④NB患兒的排尿和(或)儲(chǔ)尿功能障礙持續(xù)存在，依賴清潔間歇導(dǎo)尿易將致病菌帶入尿道增加UTI風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中共分離出108 株病原菌，革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌和真菌分別占71.3%、20.4%和8.3%，分布情況與國(guó)內(nèi)王蜀強(qiáng)等[9]學(xué)者研究復(fù)雜性UTI的報(bào)道基本一致。本組在分離的陰性菌中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌分別占27.8%、12.9%和9.3%，而王蜀強(qiáng)等[9]和KRAKER等[10]報(bào)道復(fù)雜性UTI者中大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌分別占49.2%、8.6%、3.3%和47.2%、6.7%、5.0%?？梢?，本組主要革蘭陰性菌分布與國(guó)內(nèi)外報(bào)道有較大差別，原因可能是：本組對(duì)象均為NB患兒，長(zhǎng)期存在排尿或儲(chǔ)尿功能障礙和常合并輸尿管反流，與其他尿路畸形有解剖或功能性差異；NB合并UTI反復(fù)住院率高，使用抗生素長(zhǎng)，病原菌分布發(fā)生變化；不同地域病原菌的分布亦有差異；長(zhǎng)期依賴清潔間歇導(dǎo)尿患兒，易將外陰或手部菌群帶入膀胱。

QIAO 等[11]報(bào)道指出復(fù)雜性UTI 者病原菌分布的特點(diǎn)是腸球菌感染比例升高，大腸埃希菌比例降低。本組陽(yáng)性菌以腸球菌屬為主，達(dá)20.4%，與王蜀強(qiáng)等[9]和國(guó)外KRAKER 等[10]報(bào)道復(fù)雜性UTI 者中陽(yáng)性菌占比(19.1%，20.6%)結(jié)果相似。本院引起UTI 的腸球菌屬陽(yáng)性菌，其中屎腸球菌較糞腸球菌耐藥率更高，對(duì)青霉素、紅霉素、阿莫西林克拉維酸鉀、氨芐西林、環(huán)丙沙星及克林霉素的耐藥率＞70%，可能與臨床抗生素使用不合理有關(guān)。當(dāng)前屎腸球菌對(duì)利奈唑胺敏感率高，暫未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥菌株，低于國(guó)內(nèi)2014 年CHINET 監(jiān)測(cè)網(wǎng)[12]報(bào)道的屎腸球菌對(duì)萬古霉素耐藥4.2%和MENDES等[13]報(bào)道的73.7%。張欣等[14]研究報(bào)道屎腸球菌耐藥性較糞腸球菌更為嚴(yán)重，對(duì)萬古霉素耐藥呈逐年上升趨勢(shì)，指出腸球菌是醫(yī)院感染的重要病原之一，這與長(zhǎng)期使用尿管和慢性疾病混合感染有關(guān)。本組糞腸球菌對(duì)常用口服抗生素敏感性高，臨床可以選用阿莫西林克拉維酸鉀或呋喃妥因口服治療。

有研究指出復(fù)雜性UTI 出現(xiàn)抗生素耐藥比例高，長(zhǎng)期、不合理抗生素治療也是導(dǎo)致耐藥菌增多的主要原因[15]。本組肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌的ESBLs檢出率分別為71.4%和70.3%，高于我院同期2019 年全院UTI尿培養(yǎng)分離肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌的ESBLs檢出率(44.8%和52.6%)，而國(guó)內(nèi)王蜀強(qiáng)等[9]報(bào)道的ESBLs 檢出率分別為44%和59%，這可能與不同研究對(duì)象和使用抗生素種類等有關(guān)。本研究顯示大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦鈉及碳青霉烯類抗菌藥物敏感率均為100%，發(fā)現(xiàn)1株對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南及美羅培南多重耐藥的肺炎克雷伯菌，國(guó)內(nèi)外不少學(xué)者[9，16]報(bào)道發(fā)現(xiàn)對(duì)碳青霉烯類耐藥的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌菌株，說明治療壓力非常大，應(yīng)引起臨床足夠重視。3 種主要革蘭陰性菌對(duì)頭孢呋辛鈉及頭孢曲松的耐藥率分別≥85%和≥50%，對(duì)酶抑制劑哌拉西林/他唑巴坦敏感性高，原因可能是這些陰性菌能產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，使頭孢類抗菌藥物活性降低有關(guān)。碳青霉烯類屬于廣譜的高級(jí)別抗菌藥物，對(duì)各種陰性病原菌敏感性高，它主要是通過阻斷β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合β-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)揮作用，臨床使用這些抗生素有必要嚴(yán)格按照分級(jí)制度與藥敏結(jié)果選擇，建議其用于產(chǎn)ESBLs 菌所致的NB 并嚴(yán)重UTI者，避免產(chǎn)生多重耐藥感染。NB患兒常伴有不同程度的腎功能不全，雖然本組主要革蘭陰性菌對(duì)阿米卡星的耐藥率敏感性高(＞96%)，鑒于其有一定的耳腎毒性，不建議用于NB并UTI兒童。

頭孢呋辛是我院早些年常用于治療UTI的二代抗生素，隨著抗菌藥物的長(zhǎng)期使用，相應(yīng)尿路病原菌的耐藥性及構(gòu)成比不斷發(fā)生變化。本組有10 例患兒經(jīng)頭孢呋辛抗感染治愈，另16例經(jīng)頭孢呋辛抗感染治療無效后根據(jù)藥敏改用哌拉西林/他唑巴坦治愈。入院后選用哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶抗感染分別治愈43 例和16 例，碳青霉烯類及萬古霉素針對(duì)性治愈數(shù)例。本院早期使用多選用頭孢呋辛治療NB 兒童UTI，部分難治性患兒需要升級(jí)為酶抑制劑哌拉西林/他唑巴坦，經(jīng)過近年臨床回顧分析，結(jié)合抗菌藥物作用特點(diǎn)、病原菌變化及藥敏試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)哌拉西林/他唑巴坦對(duì)NB并UTI兒童抗感染療效好。有研究[17]指出UTI者選擇加酶抑制劑的抗生素物，能降低產(chǎn)ESBLs菌株的流行。此外，酶抑制劑哌拉西林/他唑巴坦在兒童泌尿系統(tǒng)能維持較高的濃度，而且副作用少。

綜上所述，NB 兒童需要積極治療原發(fā)病和降低膀胱內(nèi)壓力，關(guān)注有無合并UTI。嬰幼兒NB并UTI以發(fā)熱為主要癥狀，大年齡兒童常表現(xiàn)為膀胱刺激征。NB并UTI的病原菌分布各異，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯和銅綠假單胞菌的革蘭陰性菌為主，對(duì)青霉素類、頭孢唑林和頭孢呋辛鈉等第一、二代頭孢類抗菌藥物耐藥嚴(yán)重，可經(jīng)驗(yàn)性選用酶抑制劑哌拉西林/他唑巴坦抗感染。NB并UTI腸球菌屬感染比例升高，其中屎腸球菌耐藥率高，需要重視病原學(xué)依據(jù)，合理使用抗菌藥物。

[志謝：感謝深圳市三名工程(SZSM201612013)文建國(guó)教授及其團(tuán)隊(duì)支持]