對于心房顫動(dòng)、胃食管反流病和阻塞性睡眠呼吸暫停三者關(guān)系的認(rèn)識(shí)

何權(quán)瀛

近年來，有學(xué)者對心房顫動(dòng)(AF)和胃食管反流病(GERD)兩個(gè)不同學(xué)科疾病的關(guān)系進(jìn)行了初步探討[1]，為我們整合和認(rèn)識(shí)不同學(xué)科疾病的關(guān)系進(jìn)行了初步嘗試，筆者讀后受到較大啟示，但我們認(rèn)為對于AF和GERD之間關(guān)系的研究還應(yīng)該在更廣泛的背景下展開。

首先簡述一下GERD與AF的關(guān)系。Kunz等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，校正AF相關(guān)危險(xiǎn)因素后，GERD可使AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加40%；Huang等[3]的研究結(jié)果顯示，GERD是發(fā)生AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Lioni等[4]的研究結(jié)果顯示，GERD是陣發(fā)性AF患者左心房消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；此外，Roman等[5]的Meta分析結(jié)果提示，GERD患者的癥狀越重，其發(fā)生AF的風(fēng)險(xiǎn)越高。另一方面，Knopp等[6]對425例AF患者射頻消融治療術(shù)后進(jìn)行胃鏡檢查結(jié)果證實(shí)，77%的AF患者合并GERD；Hwang等[7]研究發(fā)現(xiàn)，AF患者GERD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是對照組的1.37倍；Shimazu等[8]的研究結(jié)果表明，AF是GERD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Kubota等[9]的研究也顯示，AF患者GERD的發(fā)病率明顯升高，多因素分析結(jié)果顯示，非瓣膜性AF是癥狀性GERD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，也有結(jié)論相反的研究報(bào)道，如Bunch等[10]對5 288例患者進(jìn)行回顧性研究，在校正其他危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，GERD和AF之間并無明顯相關(guān)。同時(shí)，Coutinho等[11]對22例陣發(fā)性AF患者進(jìn)行食管pH和動(dòng)態(tài)心電圖檢測，結(jié)果表明陣發(fā)性AF發(fā)生的時(shí)間和胃食管反流發(fā)生的時(shí)間之間并無明顯相關(guān)。

既往研究對于GERD引起AF提出了以下4種機(jī)制，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用、炎癥因素、食道裂孔疝及其他因素[1]。其中，在自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用中談到由于食管和心房位置臨近，且由相似的神經(jīng)支配，交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)作用失衡是AF和GERD的共同機(jī)制，這一點(diǎn)似乎有點(diǎn)太牽強(qiáng)，而且也未明確交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)如何失衡。雖然作者在其他因素中談到AF的危險(xiǎn)因素包括肥胖、睡眠呼吸暫停、糖尿病、高血壓、代謝綜合征、心力衰竭、冠心病等炎癥性疾病。其實(shí)，這一系列問題均可通過阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)加以概括和綜合。同時(shí)，作者在其他因素中也承認(rèn)GERD與肥胖、代謝綜合征、睡眠呼吸暫停、年齡等有關(guān)，其實(shí)這些問題均可通過睡眠呼吸暫停統(tǒng)一解釋。作者談到AF和GERD有共同的危險(xiǎn)因素方面提到，肥胖和睡眠呼吸暫停是兩項(xiàng)重要的共同危險(xiǎn)因素，但并未深入展開討論，我們認(rèn)為在討論GERD和AF的關(guān)系時(shí)，若加入OSA，全面分析OSA和GERD的關(guān)系、OSA和AF的關(guān)系，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步討論就更容易全面理解AF和GERD的關(guān)系。因此，本文嘗試逐一分析OSA、AF和GERD三者之間的關(guān)系，可能更全面、深入地認(rèn)識(shí)OSA與AF及GERD的關(guān)系。

一、OSA中AF的發(fā)生率及發(fā)生機(jī)制

1983年，Guillemianult等[12]首次清楚地描述了阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)與AF之間存在一定關(guān)系，這是一項(xiàng)非隨機(jī)的對照研究，通過對400例睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥25次/小時(shí)的OSAHS患者進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)3%的患者存在夜間AF陣發(fā)性發(fā)作。Mooe等[13]通過對121例準(zhǔn)備進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的OSAHS患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)AHI≥5次/小時(shí)患者中有32%發(fā)生AF。Mehra等[14]的一項(xiàng)樣本量較大的橫斷面對照研究對228例重度OSAHS(AHI≥30次/小時(shí))患者和338例非OSAHS患者(AHI<5次/小時(shí))進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的AF發(fā)病率高于非OSAHS患者(4.8%比0.9%,P=0.003)，上述研究結(jié)果表明OSAHS患者AF發(fā)病率較高。為了進(jìn)一步證明OSAHS是AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Gami等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)到目前為止樣本量最大的回顧性隊(duì)列研究，對經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)診斷為OSAHS的3 542例患者進(jìn)行長達(dá)4.7年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新發(fā)AF患者133例，其發(fā)生率明顯高于非OSAHS患者(4.3%比2.1%，P<0.05)；單因素方差分析結(jié)果顯示，OSAHS(HR=2.18,95%CI1.34～3.54，P=0.002)和年齡、性別、高血壓、吸煙同樣均是AF的預(yù)測因子；多因素分析發(fā)現(xiàn)，在年齡<65歲的患者中，OSAHS是發(fā)生AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早期的研究還表明，OSAHS越嚴(yán)重，患者心律失常的發(fā)病率越高。Tanigawa等[16]關(guān)于夜間血氧飽和度與AF發(fā)病關(guān)系的研究結(jié)果顯示，AHI為5～15次/小時(shí)OSAHS患者的AF發(fā)病率低于AHI>15次/小時(shí)的OSAHS患者(2.47%比5.66%，P=0.02)，表明OSAHS的嚴(yán)重程度與AF的發(fā)生率密切相關(guān)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)男性O(shè)SAHS患者夜間陣發(fā)性心律失常多見，其中夜間陣發(fā)性AF的發(fā)生率為3.0%，而在普通人群中僅為0.4%～1.0%[17]。流行病學(xué)研究顯示，AF在40歲以上人群中的患病率為0.4%，而在40歲以上OSAHS患者中，其患病率為3%，高于一般人群的6倍以上[18]。Cadby等[19]的研究指出，AHI>5次/小時(shí)是AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我國臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究結(jié)果為進(jìn)一步闡明OSAHS與AF的關(guān)系提供了更可靠的證據(jù)，該研究納入年齡為20～75歲、既往無心律失常病史且無高血壓、糖尿病、心力衰竭、缺血性卒中等重要基礎(chǔ)合并癥的研究對象共579 521例，其中OSAHS患者4 082例，其余為對照組，研究終點(diǎn)指標(biāo)為出現(xiàn)新發(fā)AF，平均隨訪(9.2±2.0)年，結(jié)果顯示，與對照組比較，OSAHS組新發(fā)AF率更高(1.3%比0.7%，P<0.001)；OSAHS組和對照組AF年發(fā)病率分別為1.38‰和0.76‰；校正年齡和性別等因素后發(fā)現(xiàn)，OSA是AF發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素(HR=1.536)，且AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨OSA嚴(yán)重程度的增加而增加[20]。

國內(nèi)學(xué)者對此問題也進(jìn)行了一些研究。周黎陽等[21]采用Berlin問卷對1 800例睡眠障礙患者進(jìn)行OSAHS診斷和分析，同時(shí)對其進(jìn)行心電圖檢測，隨機(jī)抽取60例患者進(jìn)行PSG，結(jié)果顯示，OSAHS組患者AF的患病率明顯高于對照組(7.4%比3.8%，P<0.001)。羅亞黎等[22]的研究結(jié)果顯示，OSA與COPD重疊(重疊綜合征)患者的AF發(fā)生率高于對照組(OR=6.71,95%CI3.81～11.86,P<0.001)，校正人口學(xué)數(shù)據(jù)和合并癥后差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.04,95%CI1.09～3.78，P=0.025)，提示重疊綜合征患者的AF發(fā)生率較高。

二、AF患者中OSAHS的患病率及發(fā)生機(jī)制

AF患者中OSAHS的發(fā)生率較高。波蘭一項(xiàng)單中心研究結(jié)果顯示，住院AF患者中OSAHS的患病率高達(dá)45.49%，遠(yuǎn)高于同年齡普通人群[23]。Braga等[24]的研究結(jié)果提示，AF患者中OSAHS的患病率高達(dá)81.6%，明顯高于對照人群(60.0%，P=0.03)。有研究結(jié)果顯示，陣發(fā)性或持續(xù)性AF患者中OSAHS的患病率是非AF患者的2倍[25]。Gami等[26]的研究結(jié)果顯示，在312例AF患者中，OSAHS患者的比例高達(dá)49%，而在312例普通心臟病患者中OSAHS患者的比例為32%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多因素分析發(fā)現(xiàn)，BMI、高血壓和OSAHS與AF明顯相關(guān)。據(jù)報(bào)道，AF患者中OSAHS的患病率為49%[18]。Szymanski等[27]的研究得出了類似結(jié)論，該研究共納入266例擬行射頻消融術(shù)的AF患者，其中合并OSAHS者121例(45.9%)；OSAHS患者更易合并持續(xù)性AF，而非OSAHS患者更易發(fā)生陣發(fā)性AF。

湯日波等[28]關(guān)于頸圍在AF患者合并OSA中意義的研究納入行PSG的AF患者50例，結(jié)果顯示，其中36例(72%)患有OSA；頸圍、校正頸圍與OSAHS的嚴(yán)重程度具有良好的相關(guān)性，是AF患者合并OSA初步篩查的可靠指標(biāo)。薛社亮等[29]比較系統(tǒng)地研究了合并長R-R間歇的AF與OSAHS的相關(guān)性，共納入126例AF患者，同時(shí)進(jìn)行動(dòng)態(tài)心電圖和夜間PSG，結(jié)果顯示，67例(53.2%)符合OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中AF伴長R-R間歇的發(fā)生率為71.1%，AF無長R-R間歇的發(fā)生率為45.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)；Pearson相關(guān)分析結(jié)果表明，OSAHS、AHI與AF長R-R間歇相關(guān)(P<0.05)；多因素回歸分析結(jié)果顯示，AHI是AF長R-R間歇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AHI每增加1個(gè)單位，長R-R間歇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加11.9%；合并長R-R間歇的AF患者OSAHS發(fā)生率較高，AHI增加可預(yù)測AF長R-R間歇的發(fā)生，此外，動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測還顯示38例(81.6%)長R-R間歇患者中有31例發(fā)生于22∶00～次日6∶00(睡眠期間)。

目前認(rèn)為，OSAHS引發(fā)AF發(fā)生的可能機(jī)制包括以下幾點(diǎn)：(1)胸內(nèi)壓的大幅度波動(dòng)；(2)全身性的炎癥反應(yīng)；(3)自主神經(jīng)功能紊亂；(4)心房重構(gòu)。而AF導(dǎo)致或加重OSAHS的具體機(jī)制目前尚未明確，可能與以下原因有關(guān)：(1)AF伴心功能減低時(shí)，心臟后負(fù)荷增加，靜脈血回心受阻從而引起咽喉部組織水腫，加重呼吸道阻塞；(2)AF伴快速心律失?？梢鹦穆室蕾囆宰笮墓δ軠p低，肺毛細(xì)血管楔壓增加，從而刺激肺部迷走神經(jīng)感受器對呼吸暫停產(chǎn)生影響。

三、OSA與GERD

GERD以燒心和反流為主要癥狀，隨著患者年齡增長，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且治療較困難。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、生活節(jié)奏加快、飲食規(guī)律等改變，GERD的發(fā)病率逐年上升。

國內(nèi)外早期研究發(fā)現(xiàn)OSA與GERD常合并出現(xiàn)。較多研究證實(shí)OSA患者中GERD的發(fā)病率明顯高于普通人群。OSA與GERD的關(guān)系很早就有學(xué)者關(guān)注。既往研究報(bào)道，55%～75%的OSA患者同時(shí)患有GERD。Heinemann等[30]的研究證實(shí)，76%的輕度OSA患者存在病理性GERD，68%的中重度OSA患者存在病理性GERD。國外研究結(jié)果證實(shí)約70%的OSA患者存在病理性GERD，且上呼吸道阻塞可誘發(fā)和加重GERD。Green等[31]對331例OSA患者夜間發(fā)生GERD情況進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果顯示，夜間GERD的發(fā)病率為62%，與Valipour等[32]報(bào)道的研究結(jié)果(58%)基本一致，且發(fā)現(xiàn)OSA與夜間GERD存在一定程度的相關(guān)性。北京協(xié)和醫(yī)院的調(diào)查結(jié)果表明，59%的OSA患者存在明顯的GERD癥狀[33]。蔡連英等[34]的研究表明，55%的OSA患者有明顯的GERD癥狀。孫環(huán)等[35]收集了100例OSA患者，所有患者均完成反流性疾病診斷問卷調(diào)查，根據(jù)是否伴有GERD癥狀，將患者分為GERD組和非GERD組，比較兩組患者的GERD癥狀積分、AHI及BMI，結(jié)果顯示，OSA患者中GERD的發(fā)生率為58%，GERD組患者的GERD癥狀積分、AHI及BMI均高于非GERD組(P<0.05)。王林等[36]對76例OSA患者行PSG和夜間食道下端pH監(jiān)測以了解OSA患者中GERD的發(fā)生率，結(jié)果顯示，OSA患者中48例(63.2%)合并GERD。

國內(nèi)外對GERD中OSA發(fā)生情況的研究較少。Cummings等[37]、You等[38]、Vela等[39]采用Berlin問卷評估GERD人群中OSA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。早前，北京協(xié)和醫(yī)院柯美云[33]的調(diào)查研究結(jié)果顯示，臨床上GERD患者合并OSA較常見。郭兮鈞等[40]的研究結(jié)果顯示，35例GERD患者中，12例合并OSA，主要表現(xiàn)以臥位發(fā)生胃食管反流為主，占24小時(shí)總胃食管反流次數(shù)的69.4%；最長反流持續(xù)時(shí)間多發(fā)生于睡眠呼吸暫停最頻繁時(shí)期；內(nèi)鏡檢查結(jié)果顯示，GERD合并OSA患者食管黏膜病變較單純GERD者嚴(yán)重，認(rèn)為OSA與GERD關(guān)系密切，胃食管反流是睡眠呼吸暫停的一個(gè)重要誘因。陳美玲等[41]采用病例對照研究的方法系統(tǒng)地探討了胃食管反流合并OSA人群的特征，使用Berlin問卷評估OSA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，共納入177例受試者，其中GERD組97例，對照組80例，GERD組高危OSA的發(fā)生率明顯高于對照組(36.1%比17.5%，P=0.005)；反流性食管炎患者高危OSA的發(fā)生率明顯高于非糜爛性反流病患者及對照組(53.3%比20.8%比17.5%，P=0.001)；多因素回歸分析顯示，男性(OR=12.156,95%CI1.382～106.905，P=0.024)、年齡(OR=1.142,95%CI1.051～1.220，P=0.001)、反酸合并反流性食管炎(OR=5.157,95%CI1.327～20.034,P=0.018)是GERD患者發(fā)生OSA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Vela等[39]的研究結(jié)果相似。既往研究結(jié)果顯示，男性發(fā)生高危OSA的風(fēng)險(xiǎn)是女性的12.156倍，年齡每增加1歲，發(fā)生高危OSA的風(fēng)險(xiǎn)增加13.2%，反酸癥狀是GERD患者發(fā)生高危OSA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有反酸癥狀患者發(fā)生高危OSA的風(fēng)險(xiǎn)是無反酸癥狀患者的5.37倍，而具有反酸癥狀同時(shí)合并胃食管反流患者發(fā)生高危OSA的風(fēng)險(xiǎn)提高至5.17倍[41]。Hernandez等[42]對反流癥狀與OSA的關(guān)系也進(jìn)行了研究，納入67例OSA患者，結(jié)果顯示，燒心是OSA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1989年，Samelson[43]指出發(fā)生OSA時(shí)，胸腔負(fù)壓明顯增加可引起胃內(nèi)容物反流到食管，并減慢食管對反流物的清除，推測OSA可能是導(dǎo)致GERD的病因之一。目前認(rèn)為，OSA患者發(fā)生呼吸暫停后必然會(huì)引發(fā)重新呼吸，這時(shí)會(huì)引起胸腔內(nèi)負(fù)壓明顯增大，胸腔內(nèi)負(fù)壓增大會(huì)引起食管括約肌跨壁壓增大，從而使胃內(nèi)容物容易反流到食道而引起GERD。另外，呼吸暫停過程中由于患者上呼吸道阻力和吸氣做功增加，從而引起頻繁覺醒反應(yīng)和吞咽動(dòng)作，繼而誘發(fā)食管括約肌一過性松弛。胃、十二指腸內(nèi)容物不斷反流還導(dǎo)致食管黏膜上皮的防御機(jī)制下降，引起胃酸、胃蛋白酶及膽汁酸、胰酶對食道黏膜的損傷，最終加重GERD，因此，理論上OSA可能引起GERD，GERD又可能引起OSA，兩者之間互為因果關(guān)系。但是目前對于OSA與GERD之間關(guān)系的研究尚存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為OSA與GERD均為臨床常見疾病，兩者存在一些共同的發(fā)病危險(xiǎn)因素，如肥胖、吸煙和飲酒等，這可能是OSA患者中GERD患病率高的原因，同時(shí)OSA和GERD相伴也很常見，GERD可能是OSA常見的并發(fā)癥。

目前認(rèn)為OSA引起GERD的主要機(jī)制可能包括：(1)OSA患者發(fā)生呼吸暫停后恢復(fù)呼吸時(shí)不僅需要克服阻塞的上氣道，而且會(huì)引起胸腔內(nèi)壓大幅度下降、橫膈壓力增高，這些均會(huì)引起GERD。(2)OSA患者夜間頻繁覺醒，睡眠效率降低，可觸發(fā)一過性食道下端括約肌松弛，引起并加重反流。(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，上呼吸道阻塞可能會(huì)引起胸腹腔呼氣末壓力梯度變化，從而發(fā)生GERD。(4)發(fā)生呼吸道阻塞時(shí)，經(jīng)常由于吸氣產(chǎn)生的咳嗽會(huì)增加腹腔內(nèi)壓力，從而引起GERD。(5)OSA患者吞咽反射常減弱，也會(huì)引起GERD。(6)仰臥位時(shí)會(huì)延長食管清除率，也會(huì)引起GERD。

GERD可能也是引起OSA的原因或高危因素，GERD可能通過以下幾個(gè)方面引起或加重OSA：(1)夜間發(fā)生胃食管反流可加重OSA患者日間嗜睡；(2)胃食管反流可能引起呼吸道痙攣，從而加重OSA患者的呼吸暫停。(3)胃食管反流可引起反流性喉炎，導(dǎo)致口咽部組織充血水腫，加重上呼吸道阻塞，引起或加重OSA。

總之，目前認(rèn)為OSA與GERD的發(fā)病因素相似。多數(shù)研究結(jié)果提示兩者可互相影響，GERD可引起OSA，OSA又可引起GERD，從而使病情更加復(fù)雜和嚴(yán)重。只要終止其中一個(gè)環(huán)節(jié)，另外一個(gè)環(huán)節(jié)引起的癥狀即可減輕。如果我們在AF與GERD兩個(gè)事件中加上OSA，或?qū)F、GERD與OSA放在一起考慮，那么，我們對于上述問題的認(rèn)識(shí)將會(huì)更加全面和深入。